Nature：新冠病毒加速細胞衰老

　　新冠疫情從爆發至今，不斷刷新了人類對病毒的認知，作為整個人類的“飛來橫禍”，其影響的領域和范圍也越來越大，并深刻影響著人類的社會秩序。

　　不僅如此，新冠病毒（SARS-CoV-2）作為一種致命性病毒，對感染患者的傷害也極大。2021年6月23日，國際頂尖醫學期刊 Nature Medicine 上的一項研究顯示，超半數新冠輕癥患者康復半年后陸續出現各種癥狀，呼吸困難、味嗅覺喪失、疲勞、記憶力下降【1】。

　　值得注意的是，細胞被病毒感染后通常會激活自身的衰老機制并迅速走向衰亡，這被認為是機體抵抗病毒感染的一種方式。那么，SARS-CoV-2感染是否也會引起細胞衰老呢？如果可以，我們又該如何利用這一機制去對抗COVID-19大流行呢？

　　2021年9月13日，德國柏林夏里特醫學院的研究人員在 Nature 上發表了題為：Virus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19 的研究論文【2】。

　　這項研究表明，宿主細胞在感染了新冠病毒（SARS-CoV-2）之后，會喚醒自身的細胞衰老機制作為主要應激反應。基于這一點，研究人員利用針對衰老細胞的Senolytics療法選擇性清除感染了新冠病毒的細胞，從而揭示了一種新的病毒治療方案。

　　病毒感染會顯著引起細胞損傷，并在被感染的宿主細胞中引發深刻的生物學變化，例如打開病毒觸發的細胞衰老開關。病毒誘導的衰老（VIS）與其他形式的細胞衰老沒有區別，并伴有衰老相關的分泌表型（SASP）。

　　衰老相關的分泌物主要由促炎細胞因子、細胞外基質活性因子和促凝因子組成，同時也是細胞因子風暴、巨噬細胞激活、NET形成、內皮炎和廣泛的肺血栓形成的基礎。而細胞因子和免疫細胞網絡脫軌是COVID-19的器官損害和臨床嚴重程度的原因。

　　由此看來，病毒誘導的衰老（VIS）在COVID-19病癥發展中發揮重要作用，研究兩者的關系或將成為治療新冠感染患者的關鍵。

　　在這項研究中，研究人員發現，COVID-19患者的氣道粘膜原位衰老標志物和血清SASP因子水平均升高。與此同時，體外檢測顯示，COVID-19患者表現出巨噬細胞活化、SASP相關的分泌、補體溶解和SASP放大內皮細胞的繼發性衰老。

　　這證實了SARS-CoV-2像其他病毒一樣，也會喚醒細胞衰老作為受感染細胞的主要應激反應。

　　COVID-19患者表現出病毒誘導的衰老（VIS）特征

　　那么，病毒誘導的衰老（VIS）又如何應用于COVID-19患者的治療呢？

　　2015年，美國梅奧診所的 James Kirkland 博士領導的研究團隊在 Aging Cell 上發表題為：The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs 的研究論文【3】，報道了一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物組合——Senolytics。

　　Senolytics由達沙替尼和槲皮素組成，能夠選擇性地誘導衰老細胞死亡。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內皮細胞和小鼠骨髓干細胞，兩者聯合使用效果更強。

　　基于此，研究團隊嘗試將SARS-CoV-2引起的宿主細胞衰老和Senolytics關聯起來，以此開發一種新的COVID-19靶向性治療策略。

　　研究人員構建了SARS-CoV-2感染的倉鼠和小鼠模型，并通過注射Navitoclax和達沙替尼/槲皮素等Senolytics治療組合來驗證他們的猜想。他們發現，Senolytics可選擇性清除病毒誘導的衰老細胞，減輕與COVID-19相關的肺部疾病，并減少炎癥的發生。

　　Senolytics療法可減輕動物模型和患者中COVID-19的疾病特征

　　作者表示：“這項研究結果表明，病毒誘導的衰老（VIS）是COVID-19相關細胞因子升級和器官損傷的關鍵觸發因素。因此，我們建議將病毒感染細胞的溶血性靶向作為一種新的治療方案，以對抗SARS-CoV-2或其他病毒感染。”

　　VIS細胞對Senolytics的靶向作用很敏感

　　總而言之，這項研究揭示了SARS-CoV-2感染也會引起宿主細胞的應激性衰老，因此可以通過靶向衰老細胞的Senolytics療法來清除被SARS-CoV-2感染的細胞，以此開發一種全新的COVID-19靶向性治療方法。

　　實際上，這也并非第一個將Senolytics與新冠聯系起來的研究，2021年7月16日，美國明尼蘇達大學和梅奧醫學中心的研究團隊在 Science 期刊發表了題為：Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice 的研究論文【4】。

　　這項研究表明，抗衰老藥物Senolytics能夠降低老年小鼠與冠狀病毒相關的死亡率。

　　參考文獻：

　　1. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01433-3

　　2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03995-1

　　3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12344

　　4. https://science.sciencemag.org//373/6552/eabe4832