Nature：新研究讓mRNA轉錄本上的m6A標記不再神秘

　　在一項新的研究中，來自美國康奈爾大學和密歇根大學的研究人員發現在一些mRNA轉錄本上出現的化學修飾可能在一定程度上有助于細胞在遭受損傷后進行自我修復，并且也可能是了解重要的人類疾病的關鍵。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“m6A enhances the phase separation potential of mRNA”。

　　這類稱為N6-甲基腺苷（N6–methyladenosine, m6A標記）的化學修飾是在某些條件下由酶作用于一些人體基因的mRNA轉錄本上產生的，但是這些標記的功能在很大程度上是未知的。在這項新的研究中，這些研究人員發現m6A標記可導致含有m6A的mRNA儲存在細胞的特殊液滴狀區室（droplet-like compartment）中。在正常情形下，這些mRNA會被細胞中的蛋白制造工廠---核糖體---翻譯為蛋白，但是它們在液滴狀區室中的隔離有效地阻斷了蛋白產生。他們發現的證據表明這種mRNA隔離作用的一個重要背景是細胞遭受損傷或應激時。

　　論文通訊作者、康奈爾大學威爾康奈爾醫學院藥理學教授Samie Jaffrey博士說，“我們的研究結果表明m6A標記的一個重要功能是在細胞應激過程中，誘導某些mRNA的儲存。許多這些m6A標記的RNA編碼細胞修復蛋白，因此這看起來細胞修復過程在應激期間以這種方式受到抑制，但是細胞不再遭受損傷并且適合于啟動修復時，這種抑制就會被解除。”

　　諸如m6A之類的RNA修飾標記已存在了數十年，但是對它們的深入研究以及對它們在人類健康和疾病中的潛在重要性的認識僅在近幾年才出現。比如，Jaffrey博士及其實驗室在2012年的一項具有里程碑意義的研究中開發出一種方法，它可以精確地繪制人類mRNA轉錄本上的m6A標記，這是研究它們的生物學作用的一個重要步驟。

　　Jaffrey博士及其團隊（包括論文第一作者、威爾康奈爾醫學院研究生Ryan Ries，以及論文共同作者、康奈爾大學分子生物學與遺傳學系助理教授Hojoong Kwak博士）在研究三種YTHDF蛋白的過程中開展了這項新的研究，其中這些YTHDF蛋白天然地結合mRNA上的m6A標記。他們發現這些YTHDF蛋白具有讓它們易于粘在一起的特性。這種聚集導致這些YTHDF蛋白和它們結合的含m6A的mRNA自我隔離在細胞內部的液滴狀區室中，從而有效地關閉了這些mRNA編碼的蛋白產生。

　　科學家們已知道隔離的RNA液滴可以在細胞中形成，比如在細胞應激的條件下，這就會發生。在這些條件下形成的這些液滴狀區室稱為“應激顆粒（stress granules）”。Jaffrey博士及其同事們的這項發現表明m6A標記是導致mRNA被置于應激顆粒中的一個觸發因素。

　　應激顆粒最近已成為科學家們研究阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥（ALS）和其他一些神經退行性疾病的一個研究重點。有證據表明，這些疾病中的應激顆粒可能永久性或長期存在，以至于它們是有害的而不是有益的。Jaffrey博士說，“人們懷疑對編碼細胞修復蛋白的重要RNA轉錄本的持續抑制可能是細胞在這些疾病中死亡的部分原因。”

　　他指出，應激顆粒中的RNA濃度及其內在的“粘性”結合蛋白（比如YTHDF蛋白）也可能促進這些疾病中觀察到的固體蛋白聚集物的形成，比如阿爾茨海默病中的tau蛋白聚集物和β淀粉樣蛋白聚集物。