Nature：癌細胞轉移涉及WNT通路

　　循環腫瘤細胞CTC是從實體瘤脫落進入血液循環進行轉移的細胞，日前一項循環腫瘤細胞的基因表達研究，發現了轉移性胰腺癌的潛在治療靶點，文章發表在 Nature雜志上。麻省總醫院MGH癌癥中心的研究人員通過RNA測序，在人胰腺癌的小鼠模型中發現著名的癌基因WNT2在循環腫瘤細胞中表達量升高。研究團隊通過此前研發的芯片設備成功捕獲了在血液中含量很低的循環腫瘤細胞。

　　“我們通過特殊設備捕獲了小鼠和人類胰腺癌細胞，分析了在這些細胞中過表達的基因，發現了能使這些細胞在血液循環中生存的信號通路，”文章資深作者，MGH癌癥中心的Daniel Haber博士說。“同時我們也發現靶標這些通路中的關鍵步驟能減少癌細胞的轉移能力，而這對于控制胰腺癌非常重要。只有成功分離小鼠模型和胰腺癌患者體內少量的循環腫瘤細胞，我們這項研究才可能成功。”

　　由于胰腺癌在擴散前很難被診斷出來，被稱為最致命的癌癥之一。研究人員通過第二代CTC芯片，首次捕獲了人胰腺癌小鼠模型的循環腫瘤細胞，并分別對胰腺循環腫瘤細胞、原發腫瘤細胞和正常胰腺組織進行了RNA表達水平分析。研究發現包括WNT2在內的一些基因在循環腫瘤細胞中的表達量顯著增加。WNT2是在癌癥中常常過表達的發育基因，研究人員發現WNT2基因在胰腺癌中的表達量高于正常組織，尤其在循環腫瘤細胞和轉移性細胞中表達量特別高。

　　研究人員進一步對幾種不同動物的細胞進行了分析，證實WNT2在胰腺癌循環腫瘤細胞和轉移瘤中高表達，但在原發腫瘤中這種表達WNT2的細胞卻很罕見。 WNT2的表達分析結果顯示，表達該基因的癌細胞轉移能力更強，這可能是因為WNT2過表達提高了細胞脫離原發腫瘤進入血液循環的生存能力。

　　研究人員嘗試在體外培養的循環腫瘤細胞中抑制胰腺癌WNT2通路分子的活性，發現抑制TGF-beta activated kinase 1 (TAK1)能抑制癌細胞轉移相關活性。在注射了表達WNT2的循環腫瘤細胞的小鼠中，通過RNAi下調TAK1的表達也能減少癌細胞轉移。轉移性胰腺癌患者的循環腫瘤細胞大部分都表達WNT相關基因。

　　“人類胰腺癌細胞中多種WNT表達量上調，情況更為復雜，”Haber說。“不過我們測試的TAK1抑制劑對涉及胰腺循環腫瘤細胞生存的多種WNT通路都顯示有效。研究發現TAK1通路與抑制胰腺癌經血液轉移有很大的關聯，盡管完全理解這一關鍵性通路還需要進一步研究，我們希望TAK1抑制劑能最終應用于臨床。”