Nature：科學家成功揭示神經遞質轉運蛋白的精細化結構

　　神經元能通過一種稱之為神經遞質的化學信號來彼此交流溝通，近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2“的研究報告中，來自美國圣猶大兒童研究醫院等機構的科學家們通過研究利用結構生物學知識確定了囊泡單胺轉運體2(VMAT 2，vesicular monoamine transporter 2)的結構，其是神經元通信的關鍵組成部分。

　　通過在不同狀態下觀察VMAT2，科學家們就能更好的理解其是如何發揮功能的，以及蛋白質的不同形狀如何影響藥物的結合，這或許是治療諸如小兒多發性抽動癥（Tourette syndrome）等多動癥疾病（過度運動）的藥物開發的關鍵信息。單胺類化合物包括多巴胺、血清素和腎上腺素，其在神經元交流溝通中扮演著關鍵角色，這些分子影響著大腦的工作方式，控制機體的情緒、睡眠、運動、呼吸、循環和多種其它功能；單胺類是由是神經元所釋放的神經遞質（信號分子），但在其被釋放之前必須首先被包裝成為囊泡結構。

　　當神經遞質被從突觸（化學信號從一個神經元傳遞到另一個神經元的連接處）釋放之前，囊泡就是儲存神經遞質的細胞區室，我們可以將囊泡想象成為神經元細胞的貨船，神經化學物質能被包裹在其中，并被帶到其需要去的地方。VMATs就是這些囊泡膜上的蛋白質，其能將單胺類化學物移動到其中的空間，就像貨船上的裝載起重機一樣。研究者Chia-Hsueh Lee解釋道，VMATs是將這些單胺類神經遞質包裝到突觸囊泡中所需要的轉運蛋白；一旦VMAT利用單胺類填充了囊泡，“貨船”就會向突觸間隙（神經元之間的空間）所移動，并在那里釋放化合物。

　　VMAT有兩種類型，即VMAT1和VMAT2，VMAT1更加專業，其僅在神經內分泌細胞中存在，而VMAT2則在整個神經系統中都能被發現，且具有重要的臨床意義。我們都知道VMAT2在生理學上非常重要，這種轉運蛋白是用作治療諸如舞蹈病和小兒多發性抽動癥等多動癥藥理學相關藥物的作用靶點。盡管其非常重要，但VMAT2的結構仍然難以捉摸，這或許就能促使研究人員調查其是如何發揮作用的。如今研究者Lee等人利用冷凍電鏡技術獲得了VMAT2與單胺血清素以及藥物四苯喹嗪（tetrabenazine）和利血平（reserpine）結合的結構，四苯喹嗪和利血平兩種藥物能分別用來治療舞蹈病和高血壓。

　　科學家成功揭示神經遞質轉運蛋白的精細化結構。

　　圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06727-9

　　研究者Yaxin Dai表示，VMAT2是一種小型的膜蛋白，這或許就使其成為了低溫電鏡結構測定的一個非常具有挑戰性的靶點。盡管研究人員所面臨的困難重重，但他們使用了一些小技巧，最終捕獲了VMAT2的多個結構，這或許就能使其梳理出蛋白質的結構并研究這些藥物的確切工作原理。VMAT轉運蛋白在運輸底物時能采用多種構象（形狀），這種模式被稱之為交替進入運輸，其中蛋白質要么向外，要么向內；為了在原子水平上完全獲得機制性的理解，研究人員就需要捕獲這種轉運蛋白的多個構象結構。

　　研究人員還發現，這種動態機制就意味著藥物有多重結合機會，這就證實了藥物四苯喹嗪和利血平能結合兩種不同的VMAT2構象。30或40年的藥理學研究表明，這兩種藥物能以不同的方式來結合轉運蛋白，但并沒有人知道其在原子細節上是如何發揮作用的，而研究人員所發現的結構就很好地闡明了這兩種藥物能穩定轉運蛋白的兩種不同構象，從而阻斷其活性表現。VMAT2與血清素結合的結構就能促使研究人員確定能與神經遞質相互作用并驅動其轉運的特定氨基酸，研究人員相信這是一種共同的機制，這種轉運蛋白或能利用這一機制來參與到所有單胺化合物的作用中來。

　　盡管這項研究為理解單胺的轉運提供了一定的幫助，但研究人員Lee等人還想繼續深入理解其中的分子機制，比如，單胺類進入囊泡是質子向另一個方向運動而產生的。研究者Lee說道，我們識別出了對質子依賴過程很重要的氨基酸，但我們仍然并不知道質子驅動這種轉運過程的分子機制，確定這一機制就是我們未來的研究方向，有助于研究人員更充分地理解這種轉運蛋白的作用機制。