Nature：缺氧環境下EGFR阻止抗癌miRNA成熟的機制

　　近來，研究人員在Nature雜志上在線公布一項研究成果稱：即使被破壞，一種促進癌癥生長因子受體在它溶解之前仍能發送信號阻撓具有腫瘤抑制功能的microRNA發展。

　　德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的科學家領導的一個國際研究小組發現在腫瘤氧饑餓條件下，表皮生長因子受體(EGFR)細胞調控miRNA的加工機制。

　　MD Anderson腫瘤分子與細胞系Mien-Chie Hung博士說：當細胞缺氧應激，EGFR信號能防止不成熟的miRNA成長起來對抗癌癥。

　　該小組的研究結果揭示了乳腺癌一個潛在的新預后指標，Hung指出，而且研究還首次提供證據證實生長因子信號通路調控miRNA的成熟。

　　Hung說：這是第一篇研究顯示EGFR與miRNA之間如何溝通。科學家們在細胞實驗中發現了兩者關系，并在小鼠模型和人類乳腺癌樣本中得到驗證。表皮生長因子受體EGFR能穿透細胞膜接收來自細胞外生長因子的信號。

　　信號與生長因子結合后，表皮生長因子受體通過附著磷酸基團其他蛋白質將信號傳遞入細胞內。在許多癌癥中，EGFR都過度表達或功能失調，不斷發送信號導致細胞分裂。

　　Hung和同事們發現，表皮生長因子受體也通過扼殺腫瘤抑制miRNA助長癌癥進展。隨著腫瘤的生長，其內部大部分就會缺乏足夠的氧氣。

　　這種缺氧導致許多腫瘤細胞死亡，但少數腫瘤細胞能忍受成為高度惡性，抗拒治療的細胞，也是最有可能蔓延的。抗血管生成藥物專殺腫瘤獲得氧氣的能力，雖然起始有效，但隨后卻失敗，惡性細胞能缺氧生存。

　　當缺氧，表皮生長因子受體變得活躍，EGFR過度表達。表皮生長因子受體也被驅使進入細胞內部，被泡囊腔體捕獲，并最終送入溶酶體中。

　　這是眾所周知的，表皮生長因子受體即使是陷入囊泡也能發送信號。Hung和他的同事發現EGFR信號對miRNA加工的關鍵蛋白Argonaute 2或AGO2重要。EGFR與其他兩個蛋白質Dicer和TRBPAGO2連接形成一個復合物，將miRNA前體處理后成為成熟的microRNA。

　　科學家發現EGFR附著磷酸基團至AGO2，這反過來又削弱EGFR與AGO2和Dicer連接產生成熟microRNA的能力。

　　相比于正常情況下，表皮生長因子受體的影響在氧饑餓時是強大的。該小組確定了一些受EGFR影響的特異性miRNAs，其中大部分已報告有抑癌特性。受AGO2磷酸化調節的miRNA包括miR-31和miR-192和miR-193A-5P。

　　腫瘤周圍缺氧環境能幫助細胞逃避程序性細胞死亡，促進轉移。Hung和他的同事表明，表皮生長因子受體介導的AGO2磷酸化能阻止細胞死亡，提高缺氧條件下腫瘤的侵襲。

　　者在乳腺癌小鼠模型實驗中得到證實，表皮生長因子受體的表達和磷酸化AGO2增加在腫瘤缺氧進展條件存在。表皮生長因子受體與AGO2連接在人類乳腺腫瘤中發現，缺氧-EGFR-AGO2連接在128個乳腺癌患者的腫瘤樣本高，但在正常乳腺組織低或沒有。

　　團隊分析125例乳腺癌患者，有一半患者有高濃度的磷酸化AGO2，這些人存活至48個月及以上。而低濃度磷酸化AGO2組患者尚未達到63例患者的中位生存期，僅有78%的人能存活48個月。

　　Hung說：人們可以想像其他血小板衍生生長因子和胰島素樣生長因子受體也許也是通過調節Dicer或TBRP調節miRNA。這是一個轉折點，它會引發很多新的科學問題。