Nature：蛋白復合體有望成為新的癌癥治療靶標

　　科學家們發現，熱激蛋白（Heat-shock protein, HSP）是大型蛋白復合體（英文名為epichaperome）的組成部件。鑒于這些蛋白復合體起到了維持腫瘤細胞存活的作用，所以有望成為治療癌癥的新靶點。

　　當腫瘤血管的形成速度跟不上腫瘤生長的速度時，腫瘤細胞就會處于應激條件下，例如缺乏氧氣和營養。當細胞在應激條件下，熱激蛋白（Heat-shock protein, HSP）就會被激活。Rodina 等人研究了HSP在人類癌癥中的作用，結果發現HSP存在于一些腫瘤細胞的蛋白復合體中。

　　維持正確的3D結構是蛋白質發揮功能的前提。細胞內有專門的蛋白質量控制機制，以確保蛋白質正確折疊，形成正確的三維結構。具有結構缺陷的蛋白質只有兩種去向：一，被折疊成正確的構象；二，如果結構異常過于嚴重，就只能被降解。蛋白質的質量控制受到分子伴侶蛋白的調節，這些分子伴侶往往具有促進蛋白折疊的作用。HSP就是一類常見的分子伴侶。人體細胞的HSP在正常條件下和在應激條件（如炎癥或缺氧）下都是處于激活狀態的。

　　Rodina等人借助生化技術研究人類癌癥細胞中的HSP蛋白。結果他們發現，在一些癌細胞樣品中，通過結構識別技術，Rodina等人可以將HSP90分離出來（他們把這類癌細胞稱為“2型”癌細胞）。然而，在另外一些樣本中，他們卻無法通過結構識別技術來將HSP90分離出來，這可能是因為HSP與其它蛋白形成了蛋白復合體。他們把這種含有大型蛋白復合體的癌細胞稱為“1型”癌細胞（圖1）。

　　圖1 Rodina等人發現在某些癌細胞（他們稱之為2型細胞）中，HSP90等HSP蛋白，以及分子伴侶等與細胞發生應激反應相關的蛋白，能單獨存在，或以小的復合體形式存在。然而，其它癌細胞（他們稱之為1型細胞）中存在大的、由HSP90和其它蛋白質組成的蛋白復合體。如能增加2型細胞中MYC蛋白的表達，就能誘導這些蛋白復合體的形成。在體外用HSP90抑制劑PU-H71處理1型細胞后，蛋白復合體會降解，細胞走向死亡。因此，蛋白復合體可能可以成為新的癌癥治療靶標。

　　研究人員發現，在1型癌細胞中，HSP90與數十種其它蛋白質，包括參與調控蛋白折疊的支架和銜接蛋白結合在一起。Rodina等人把這個蛋白復合體結構稱為epichaperome。相比之下，在2型癌細胞和非癌細胞中，HSP90僅與一小組蛋白質聯系在一起，并且大多數HSP獨立存在，或結合成小的復合體。

　　HSP90需要ATP的幫助才能發揮功能。因此，Rodina等人使用HSP90的抑制劑PU-H71處理細胞。（PU-H171能與HSP90的ATP結合位點相結合，從而阻斷HSP90發揮作用。）他們發現，相比于獨立存在的HSP90，PU-H171與epichaperome中的HSP90的結合更為緊密，且對1型癌細胞的殺傷作用明顯強于2型癌細胞或非癌癥細胞。這種差異不僅來自于HSP90的失活，因為研究者們發現，基因敲除或敲減其它HSP蛋白時，對1型癌細胞的殺傷作用也更明顯。這表明，1型細胞的存活依賴于完整的epichaperome。

　　借助蛋白復合體分析技術和PU-H71處理，Rodina等人研究了不同類型的癌細胞的epichaperome。結果他們發現，60-70%的乳腺癌、胰腺癌、肺癌、白血病和其它癌癥的細胞系中存在epichaperome，表明這種蛋白質復合物在多種癌癥中都存在，具有作為癌癥靶標的臨床意義。并且，epichaperome的存在并不局限于某個基因或蛋白表達造成的癌癥亞型。1型癌細胞中，癌相關蛋白MYC的表達水平也非常高。當MYC被下調時，epichaperome消失，而在2型細胞中過表達MYC會誘導epichaperome形成。因此，MYC是epichaperome形成的重要調節因素。

　　癌癥治療的理想靶標是存在于大多數癌細胞中，但不存在于正常細胞中。Rodina等人發現，1型癌細胞的epichaperome中含有HSP90，但是正常細胞中，HSP90主要單獨存在。這意味著，epichaperome可能是臨床靶點。

　　盡管成果喜人，但作者發現，不同腫瘤類型，甚至同種腫瘤類型中，epichaperome的形成都具有明顯差異。這意味著，以epichaperome為治療靶標，可能會出現藥物抵抗變異體。此外，在許多癌癥，如乳腺癌中，癌細胞的轉移性遷移是死亡的主要原因，并且轉移性細胞可能與初始原發性腫瘤不同。這些轉移細胞對epipaperome的依賴程度，對靶向蛋白復合體的藥物的響應都不明確，需要進一步研究。

　　然而，通過活檢從患者身上獲得轉移性腫瘤組織存在較大困難。一方面，活檢屬于有創性操作；另一方面，在肺、骨和腦中的腫瘤無法取得。外周血循環腫瘤細胞的“液體活檢”可能是一種替代策略，可用于評估轉移細胞中的epichaperome。在癌癥早期階段，檢測遷移到骨髓的腫瘤細胞或循環腫瘤細胞，也是一種早期診斷腫瘤遷移的方法。

　　Rodina等人的研究結果可能會產生更廣泛的影響。許多細胞程序由依賴于大量蛋白質的信號傳導途徑組成，這些蛋白可以像形成epichaperome一樣，形成穩定的復合物。例如，內質網中的分子伴侶機器可形成大的蛋白復合物，并且在應激條件下內質網伴侶機器的活力對癌細胞的存活起到關鍵作用。此外，癌癥相關的ErbB受體可能形成高級結構的受體復合體。因此，發現其它大型癌癥特異性蛋白復合物對于了解癌癥生物學，設計新的癌癥治療策略具有重要意義。