Neuron：多發性硬化癥的致病基因被發現

　　大約15%的多發性硬化癥（MS）病例是遺傳性的，但之前研究人員未發現疾病風險與特定遺傳變異之間的關聯。如今，一個加拿大的研究團隊打破了這一現狀，在《Neuron》雜志上發表了與某些病例直接相關的基因突變。

　　多發性硬化癥是一種神經退行性疾病，其中保護神經纖維的髓鞘受到免疫系統的攻擊，擾亂了大腦與身體之間的信息流動。在美國，大約有25-35萬人受到這種疾病的影響，而對于比較嚴重的患者，現有的療法很少。

　　“人們對疾病發生時的生物過程知之甚少，而這一發現有望推動新療法的開發，去解決根本原因，而不僅僅是減輕癥狀，”文章的資深作者，英屬哥倫比亞大學醫學遺傳學系的助理教授Carles Vilari?o-Güell談道。

　　研究人員查看了加拿大近2000個家庭的外顯子組測序和Sanger測序的數據，其中包括2053名多發性硬化癥患者和799名健康對照個體。這些是由加拿大多發性硬化癥遺傳易感性合作項目提供的。之后，他們鑒定出變異并深入分析，以確定它們是否是共享的基因特征。

　　研究人員在NR1H3基因中發現了一個錯義突變，可導致其基因產物的功能喪失。NR1H3基因編碼肝X受體α（LXRA）蛋白，它與維甲類X受體形成異源二聚體復合物。多發性硬化癥家族中鑒定的突變位于配體結合結構域，與異源二聚化有關。

　　之前的研究表明，NR1H3敲除的小鼠存在神經方面的問題，包括髓鞘生產減少。“這是明確的證據，支持這一突變在生物學功能方面的后果，有缺陷的LXRA蛋白導致家族性的多發性硬化癥發生，”另一位資深作者Weihong Song說。

　　研究小組發現，攜帶NR1H3突變的人有70%的幾率發展成多發性硬化癥。盡管突變只在千分之一的患者身上找到，但研究人員在同一基因上發現了常見變異，它們也是患病的風險因素。即使患者不攜帶這個罕見突變，但針對這一通路的治療仍有可能幫助他們。

　　研究人員認為，這一基因突變的發現將幫助他們開發多發性硬化癥的細胞和動物模型，這些模型與人類疾病在生理上是相關的，但是之前一直無法建立。“這些模型將為我們研究疾病背后的機制，以及篩查靶向藥物提供了一種很好的方法，”Song說。

　　盡管多發性硬化癥的研究仍在早期階段，但人們有意借助其他疾病中的此通路進行藥物開發，包括動脈粥樣硬化。“如果我們能夠重新利用一些實驗性藥物，也許能縮短MS靶向性治療的開發時間，”Vilari?o-Güell博士如是說。