PNAS：三陰性乳腺癌“遭遇對手”

　　三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）均陰性的一種特殊類型乳腺癌。TNBC約占所有乳腺癌的15%，其許多生物學特性和基底細胞樣型乳腺癌相似，但兩者之間存在某些基因表達譜和免疫表型上的差異，因此亦不能完全等同。TNBC因缺乏內分泌及抗HER2治療的靶點，目前尚無針對性的標準治療方案。醫生不得不用傳統化療藥物來治療患者，這些藥物只在20%的三陰性乳腺癌患者中表現出長期的有效性。最近，美國約翰霍普金斯大學的研究人員發現，這種乳腺癌能夠通過一種方式抵抗化療的影響，他們已經找到了一種方法來逆轉這一過程。相關研究結果發表在2014年12月1 日的《PNAS》雜志。

　　三陰性乳腺癌約占美國所有乳腺癌的20%，在所有非洲裔美國的乳腺癌女性中占30%。除了能夠對化療產生耐藥性之外，它們已知包括大量的乳腺癌干細胞，這些細胞會引起復發，引發致癌癥患者于死地的轉移性腫瘤。以前的研究顯示，三陰性乳腺癌細胞中，許多已知由缺氧誘導因子（HIF）控制的基因活性明顯增加。鑒于過去的這些結果，由Gregg Semenza帶領的研究小組，決定檢測HIF抑制劑是否能夠改善化療的效果。

　　約翰霍普金斯大學癌癥中心專家、醫學教授Semenza指出：“我們的研究表明，化療可打開HIF，并且HIF可提高乳腺癌干細胞的生存率，乳腺干細胞是一類癌細胞，必須殺死它們以防止復發和轉移。好消息是，我們有藥物阻斷HIF的行動。”

　　Semenza的研究，最開始是使用化療藥物紫杉醇治療實驗室培養的三陰性乳腺癌細胞，并尋找HIF水平的變化。經過四天的治療之后，HIF蛋白和活性水平有所上升，存活細胞中乳腺癌干細胞的百分比也上升。當博士后Debangshu Samanta帶領的研究小組通過遺傳學手段改變癌細胞，使其具有較少的HIF之后，癌癥干細胞不再能免于化療引起的細胞死亡，從而表明HIF是癌癥干細胞對抗紫杉醇毒性所必需的。

　　在分子水平上，研究小組發現，HIF提高干細胞存活率的其中一種方法是，通過增加一種蛋白（多抗藥性蛋白質1，MDR1）的水平，該蛋白就像一個泵，將化療藥物從癌細胞排出。然而，當三陰性乳腺癌細胞接受紫杉醇聯合HIF抑制劑地高辛治療時，MDR1水平下降而不是上升。

　　在植入三陰性乳腺癌細胞的小鼠中，用地高辛和紫杉醇聯合治療，比單獨使用紫杉醇治療，使腫瘤的大小降低了30%。聯合治療也降低了乳腺癌干細胞的數量和MDR1的水平。用地高辛聯合一種不同的化療藥物吉西他濱治療，在三周內使腫瘤的體積減為零，并在治療結束時防止了腫瘤的復發，這在吉西他濱單獨治療的小鼠中也出現過。

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　　對患者數據庫的分析表明，在接受化療的三陰性乳腺癌女性當中，其腫瘤中HIF水平高于平均值的患者，死亡的可能性大于那些HIF水平低于平均值的患者。Samanta指出，HIF抑制劑地高辛已被美國食品和藥物管理局批準，用于治療心臟衰竭。抑制HIF的其他幾種藥物也已被確定，目前正在癌癥患者中進行測試。研究人員認為，如果該研究小組的工作在臨床試驗中得到驗證，那么我們就可以在治療之前，確定可能會反應遲鈍的患者，并給予她們一種更有效的聯合療法。