關于HIV-1病毒如何感染我們的細胞，仍有許多東西有待發現。科學家們知道，它避開了我們免疫系統的防御，進入白細胞以遞送它的基因負荷（genetic payload）并劫持細胞的轉錄復合物，進而產生病毒RNA的拷貝和新的HIV-1病毒。但許多細節仍然模糊不清。
2021年的一項重大實驗發現為這個謎團帶來了一些曙光，并發現這種病毒的衣殼，即一種保護它的RNA基因組的蛋白包膜，在進入目標細胞的細胞核時一直保持完整（PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2019467118）。最后，這種病毒衣殼必須保持足夠長的穩定性，以便將它的致命的基因貨物帶入細胞核。但是最終，它必須破裂以釋放它的遺傳物質。科學家們還不知道的是，HIV-1病毒的外殼如何以及為何會變得不穩定。
德克薩斯大學奧斯汀分校德克薩斯高級計算中心的Frontera超級計算機進一步加深了科學家們對HIV-1病毒如何感染的理解，并協助生成了第一個關于它的衣殼的現實模擬，包括它蛋白、水、遺傳物質和最近發現的一種叫做IP6的關鍵輔助因子，該輔助因子穩定和幫助形成這種衣殼。
芝加哥大學杰出服務教授Gregory Voth說，“這些非常大的模擬和我們所做的分析揭示了HIV-1病毒衣殼盔甲的漏洞。”Voth是近期發表在PNAS期刊上的一篇標題為“Strain and rupture of HIV-1 capsids during uncoating”的論文的通訊作者。
Voth及其同事們利用從馬克斯-普朗克生物化學研究所細胞與病毒結構系的John Brigg博士的實驗室獲得的實際病毒的低溫電子斷層掃描數據開始研究。利用這些實驗數據，他們開發了一種HIV-1病毒衣殼的全原子分子動力學模擬，接近1億個原子。
這項新研究中的模擬圖片顯示了這種病毒衣殼上的條紋，這表明存在應力-應變（stress-strain）。它們準確地指出了這種衣殼上的蛋白晶格發生壓縮或膨脹的位置，并且在經歷痛苦的應變，這告訴科學家們這種應力-應變并不是完美分布的。
Voth說，“這是非常關鍵的，因為我們能夠將這些晶格如何受力的模式與病毒衣殼如何實際斷裂聯系起來。當HIV-1病毒開始逆轉錄并開始產生DNA時，這些應力-應變條紋應該容易受到它的衣殼內產生的壓力的影響。”
這些作者總結說，這些應力-應變模式與該研究的合作者之一、弗吉尼亞大學分子生理學與生物物理學系的Owen Pornillos通過額外的低溫電子斷層掃描實驗得出的病毒衣殼如何破裂有很好的關聯性。
Voth說，“這是迄今為止對HIV病毒衣殼最真實的模擬研究。我們還可以看到，與在更簡單的晶體結構或體外重組中看到的情況相比，裝入這種病毒衣殼的蛋白的構象有些不同。”
Voth指出，特拉華大學的Juan R. Perilla和伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校已故的Klaus Schulten及其合作者于2017年在Nature Communications期刊上發表了一項研究（Nature Communications, 2017, doi:10.1038/ncomms15959）。他們在“藍水”超級計算機上開發了第一個HIV-1衣殼的模型。然而，盡管它在當時具有開拓性，但它缺乏內部的遺傳物質，IP6輔助因子，而且不是根據實際病毒衣殼的低溫電子斷層掃描數據建立的。
成熟的HIV-1衣殼在大小和形狀上有明顯的變化，圖片來自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2117781119。
在這項新的研究中，這種新的模型建立在所有這些成分之上。Voth說，“我們的新研究在現實建模方面向前邁出了一大步，我認為這使我們對這種衣殼有了更多的了解。”
藥物公司吉利德在開發HIV-1治療藥物lenacapavir時采取的一種方法是利用有關HIV-1病毒衣殼的知識，使它變得更脆弱，這干擾了它釋放遺傳物質之前的關鍵破裂階段。
Voth說，“這就是我們現在正在做的事情，就是鑒于這種病毒外殼的異質性，我們通過研究能否了解藥物如何與之相互作用，以及我們能否設計出新的藥物？”
更重要的是，藥物設計者對“組合拳”藥物的潛力感興趣，其中一種藥物分子與衣殼蛋白晶格結合，這反過來又幫助另一種藥物分子結合。
Voth說，“超級計算機與我們開發的方法相結合，幫助揭示了HIV-1病毒的基本成分，而這些基本成分目前在實驗上是極難探測的。我認為，除了在Frontera超級計算機上，我們不可能在其他地方輕易完成這些模擬。這對我們來說是一個非常寶貴的資源。”
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