STTT|中國研究員發現溶酶體功能障礙這一重要作用

　　阿爾茨海默病 (AD) 的特征是進行性突觸功能障礙、神經元死亡和腦萎縮，伴有淀粉樣蛋白 β (Aβ) 斑塊沉積和腦組織中過度磷酸化的 tau 神經原纖維纏結積聚，這些都會導致認知功能喪失。眾所周知的 AD 致病基因（包括 APP、PSEN1 和 PSEN2）中的致病突變會損害多種途徑，包括蛋白質加工、軸突運輸和代謝穩態。

　　2021年8月31日，中國科學院昆明動物研究所姚永剛及羅榮燦共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在線發表題為“A novel missense variant in ACAA1 contributes to early-onset Alzheimer’s disease, impairs lysosomal function, and facilitates amyloid-β pathology and cognitive decline”的研究論文，該研究通過全基因組測序鑒定了漢族 AD 家族中乙酰輔酶 A 酰基轉移酶 1 (ACAA1) 基因的錯義變體 rs117916664 (c.896T>C, p.Asn299Ser [p.N299S])，并驗證了其與獨立隊列中的早發家族性 AD。

　　進一步的體外和體內證據表明，ACAA1 p.N299S 通過干擾其酶活性、損害溶酶體功能、加重 Aβ 病理和神經元丟失而導致 AD，最終導致小鼠模型的認知障礙。該研究結果揭示了過氧化物酶體介導的溶酶體功能障礙在 AD 發病機制中的基本作用。

　　阿爾茨海默病 (AD, MIM: 104300) 是一種毀滅性的神經退行性疾病，它以不斷增加的速度折磨著大部分老年人群。突觸功能障礙、神經元丟失、淀粉樣斑塊（主要成分β淀粉樣蛋白 (Aβ) 肽）、tau 包裹體（主要成分過度磷酸化 tau）、腦萎縮和認知障礙是 AD 的病理和臨床特征。越來越多的證據表明遺傳和環境因素都會影響 AD，據估計其遺傳力非常高（高達 0.79）。 參與 Aβ 產生的基因，如 APP（Aβ 前體蛋白）、PSEN1（早老素 -1) 和 PSEN2 (Presenilin-2)，在三十多年前被確定為某些早發性家族性 AD (EOFAD) 病例的致病基因。然而，這些致病基因的大多數致病突變以常染色體顯性方式出現，僅發生在低比例（<5%）的 AD 患者中。

　　已經表明 AD 是多基因的，具有許多因果和/或風險基因仍有待確定。基因中已報道了 40 多個經過充分確認的 AD 風險位點晚發型 AD 的全組關聯分析 (GWAS)，其中 APOE e4 等位基因是最有影響的因素。這些 GWAS 基因座中的大多數是位于非編碼基因組區域的常見單核苷酸多態性，具有未知注釋和小到中等的影響大小（優勢比 [OR]<1.2）。事實上，只有 16% 的總 AD 表型變異歸因于這些 GWAS 中。涉及多種途徑的 50 多個位點/基因，包括內吞作用、膽固醇和脂質代謝、突觸功能、樹突和軸突運輸、Aβ 和 tau 加工以及小膠質細胞和骨髓細胞功能，與 AD 相關，表明 AD 是一種全身性疾病。有多項關于 AD 發病過程中代謝功能障礙的報告。

　　在這項研究中，報道了一種與 EOFAD 相關的罕見功能喪失變異，rs117916664（ p.Asn299Ser [p.N299S])，在過氧化物酶體 ACAA1（乙酰輔酶 A 酰基轉移酶 1）中。ACAA1 p.N299S 導致 ACAA1 酶功能喪失并損害溶酶體功能，擾亂全局基因表達模式，影響細胞功能，并控制人類 AD 中的表達網絡。ACAA1 p.N299S 在 AD 小鼠模型中的過表達促進了 Aβ 病理學并加劇了神經變性。該研究結果表明 ACAA1 p.N299S 顯著加重 Aβ 病理和 Aβ 介導的神經變性，支持 ACAA1 功能喪失作為 AD 發展的危險因素的作用。

　　參考消息：

　　https://www.nature.com/articles/s41392-021-00748-4