來自加州大學圣地亞哥分校的研究人員發現了兩個關鍵性的調控蛋白對清除錯誤折疊蛋白起至關重要的作用，這些錯誤折疊的蛋白可引起亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's disease ，HD)進行性、致死性神經退行性變。相關論文發表在7月11日《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜志上。
“研究結果解釋了亨廷頓氏舞蹈病破壞細胞的基本情況，并提供了明確的治療機會，”加州大學圣地亞哥分校基因組醫學研究所副主任、兒科學系遺傳學部主任、細胞及分子醫學教授、首席研究員Albert R. La Spada,博士說。
La Spada說：“我們認為其意義重大。它是一個我們可以積極追求的導引，不只是對亨廷頓氏舞蹈病，也是針對諸如帕金森氏病以及甚至有可能是阿爾茨海默氏癥等類似的神經退行性疾病。”
在亨廷頓氏舞蹈病中，huntingtin (htt)基因的一種遺傳突變造成錯誤折疊的htt蛋白在某些中樞神經系統細胞中累積，導致了不自主運動控制進行性退化、認知能力下降和心理問題。在美國有超過3萬人罹患亨廷頓氏舞蹈病。當前沒有有效的治療治愈疾病或是延緩其進程。
La Spada和同事們將焦點放在了一個稱為PGC-1alpha的蛋白質上，它可以幫助調控線粒體生成和運作。線粒體是生成每個細胞發揮功能所需燃料的微小細胞器。
La Spada 說：“神經元對于能量有持久的高需求。它們總是處于維持適當水平能量生成的邊緣。PGC-1alpha調控了促進線粒體生成的轉錄因子的功能，使它們開足馬力運行。”
La Spada和其他研究人員在以往的研究中發現htt基因突變形式干擾了PGC-1alpha的正常水平和功能。La Spada說：“這項研究證實了它。更令人驚訝地是研究人員發現增高亨廷頓氏舞蹈病小鼠模型中PGC-1alpha水平差不多完全消除了有問題的錯誤折疊的蛋白。”
具體來說，PGC-1alpha影響了另一個對自噬至關重要的蛋白質的表達。自噬是健康細胞用以降解和再利用舊的、不需要的或危險的成分及產物，包括代謝生成的氧化破壞性分子的過程。對于神經元，自我更新是生存的必要條件，必須維持終生。
La Spada 說：“線粒體遭受損害，需要被再利用。PGC-1alpha通過另一種稱為TFEB的蛋白質驅動了這一信號。我們此前并不知道這種聯系，因為TFEB是一個相對新的參與者，但是顯然它一出現即作為了主角。我們發現甚至在沒有PGC-1alpha誘導的情況下，TFEB也可以防止htt聚集和毒性作用。”
在他們的實驗中，亨廷頓氏舞蹈病小鼠與能生成較高水平PGC-1alpha的小鼠雜交顯示了顯著的改善，基本消除了錯誤折疊蛋白的生成，小鼠行為正常。“腦細胞退化被阻止，神經炎不會死亡，”La Spada說。
PGC-1alpha 和 TFEB為亨廷頓氏舞蹈病提供了兩種新治療靶點。La Spada說：“如果你通過激活PGC-1alpha信號及促進更多的TFEB功能，能誘導神經系統細胞的生物能學和蛋白質質量控制信號正常發揮功能，你就大有希望在一段很長的時間內維持神經元的功能。如果我們能夠達到消除錯誤折疊蛋白所必需的提高的功能水平，我們就有可能將疾病進程扼殺在萌芽狀態。治療這種破壞性的疾病還有相當長的路要走。”
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