Science子刊：對PD1的認識遭遇轉折！

　　作為一種T細胞檢查點受體，PD-1是在活化T細胞表面上表達的抑制T細胞反應的主要因子，因而也是腫瘤免疫治療的靶點。它也在自然殺傷細胞（NK細胞）、B細胞、調節性T細胞（Treg）、濾泡輔助T細胞（Tfh）和髓樣細胞（myeloid cell，也譯作髓系細胞）表面上表達。

　　當前的觀點表明一種抑制抗腫瘤免疫反應的關鍵機制是腫瘤微環境中的癌細胞和抗原呈遞細胞（APC）表面上的PD-1配體（即PD-L1或PD-L2，統稱為PD-L1/2）上調，PD-1配體與腫瘤浸潤CD8+ T細胞表面上的PD-1結合，從而導致這些T細胞不能產生抗腫瘤免疫反應。利用阻斷PD-1或者它的配體的抗體靶向PD-1途徑可誘導識別腫瘤新抗原的寡克隆CD8+ T細胞增殖。因此，就癌癥而言，PD-1被認為是效應T細胞的主要抑制劑，然而具體到癌細胞和抗原呈遞細胞而言，人們重點關注PD-1配體在它們表面上的表達。PD-1配體在腫瘤微環境中的表達經常是招募患者參與涉及PD-1途徑阻斷的臨床試驗的先決條件。然而，患者反應并不總是與PD-1配體表達有關，這表明人們沒有充分了解PD-1途徑中的組分如何抑制抗腫瘤免疫反應。

　　此外，不論是髓樣細胞特異性的PD-1剔除，還是T細胞特異性PD-1剔除，它們在抗腫瘤免疫反應中的作用尚不清楚，這是因為大多數研究使用PD-1阻斷抗體或PD-1基因完全敲除的小鼠。

　　在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院的研究人員揭示出PD-1途徑在腫瘤驅動的緊急骨髓生成（tumor-driven emergency myelopoiesis）期間產生的髓樣細胞的譜系命運定型（lineage fate commitment）和功能中發揮著先前未被認識到的作用。相關研究結果發表在2020年1月3日的Science Immunology期刊上，論文標題為“Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity”。論文通訊作者為哈佛醫學院的Vassiliki A. Boussiotis教授。

圖片來自Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aay1863。

　　髓樣細胞是在腫瘤驅動的緊急骨髓生成期間，由骨髓中的髓樣祖細胞（myeloid progenitor）產生的。髓樣細胞既可分化為髓樣抑制細胞（MDSC）、單核細胞/巨噬細胞和樹突細胞，也可分化為粒細胞。

　　Boussiotis及其研究團隊研究了PD-1如何調節髓樣祖細胞對癌癥驅動的緊急骨髓生成作出反應及其對抗腫瘤免疫反應的影響。他們發現在癌癥驅動的緊急骨髓生成過程中發生增殖的髓樣祖細胞表達PD-1和PD-L1。PD-L1在共同髓系祖細胞（common myeloid progenitor, CMP）和粒細胞/巨噬細胞祖細胞（granulocyte/macrophage progenitor, GMP）表面上組成性表達，而PD-1表達在癌癥驅動的緊急骨髓生成期間產生的GMP細胞表面上顯著增加。在荷瘤小鼠中，PD-1還在包括兩種主要的MDSC細胞亞群（即M-MDSC和PMN-MDSC）、CD11b+F4/80+巨噬細胞（CD11b+F4/80+MΦ）和CD11c+MHCII+樹突細胞（CD11c+MHCII+ DC）在內的腫瘤浸潤髓樣細胞表面上表達，此外它也在難治性淋巴瘤患者的MDSC細胞表面上表達。

　　在PD-1基因敲除小鼠中，PD-1信號缺失阻止GMP細胞聚集和MDSC細胞產生，并導致樹突細胞、巨噬細胞MΦ和Ly6高表達的效應單核細胞數量增加。

　　Boussiotis團隊還培育出條件性靶向Pdcd1基因的小鼠，從而選擇性剔除髓樣細胞或T細胞中的PD-1。在多種腫瘤模型中，相比于T細胞特異性的PD-1剔除，髓樣細胞特異性的PD-1剔除更有效地降低腫瘤生長。

　　在細胞水平上，盡管在T細胞中保留了PD-1的表達，但是髓樣細胞特異性的PD-1剔除使得髓樣細胞的命運定型從分化為MDSC偏向為分化為樹突細胞、巨噬細胞MΦ和Ly6高表達的效應單核細胞，誘導功能性得到改善的效應記憶性T細胞（TEM）產生，并介導抗腫瘤保護作用。

　　在缺乏PD-1的髓樣祖細胞中，促進緊急骨髓生成的生長因子---比如粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落生長因子（GM-CSF）---導致糖酵解、磷酸戊糖途徑和三羧酸循環中的代謝中間產物增加，其中最突出的是膽固醇升高。鑒于膽固醇是炎性巨噬細胞和樹突細胞分化所必需的，而且它能夠促進抗原呈遞功能，這些發現表明針對緊急骨髓生成的代謝重編程和效應性髓樣細胞分化可能是PD-1阻斷介導抗腫瘤免疫反應的關鍵機制。

　　參考資料：

　　1.Laura Strauss et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aay1863.

　　2.Christopher E. Rudd. A new perspective in cancer immunotherapy: PD-1 on myeloid cells takes center stage in orchestrating immune checkpoint blockade. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aaz8128.