Science子刊：新研究表明apoCII模擬肽D6PV可降低甘油三酯

　　血漿甘油三酯升高的人面臨著心血管疾病增加的風險。最近的遺傳研究已確定高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia, HTG）與心血管疾病有因果關系，這就使得它成為藥物開發的一個活躍領域。

　　在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、紐約大學醫學院、北卡羅來納大學教堂山分校和Corvidia治療公司（Corvidia Therapeutics）的研究人員描述了一種利用載脂蛋白C-II（apoC-II）模擬肽D6PV降低甘油三酯的策略，D6PV的作用機制是它激活脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase, LPL）---血漿中的一種主要的甘油三酯水解酶，拮抗載脂蛋白C-III（apoC-III）的升高血液中甘油三酯的作用。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“A dual apolipoprotein C-II mimetic–apolipoprotein C-III antagonist peptide lowers plasma triglycerides”。

圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7905。

　　D6PV的設計是基于結構預測程序、生物物理技術和Anton 2超級計算機上的apoC-II全原子分子動力學模擬的結合。

　　這些研究人員在人高甘油三酯血癥血漿中對D6PV的療效進行了體外評估，結果發現它比全長apoC-II更強效地激活脂蛋白脂酶。不論是在缺乏apoC-II的小鼠中，還是在hAPOC3轉基因（hAPOC3-Tg）小鼠中，D6PV在數小時內顯著地降低甘油三酯80%以上。在hAPOC3-Tg小鼠中，D6PV治療可將血漿apoC-III降低80％，將載脂蛋白B（apoB）降低65％。

　　此外，當用這種模擬肽治療缺乏低密度脂蛋白受體（LDLR）的hAPOC3-Tg小鼠時，低密度脂蛋白（LDL）膽固醇不會積累，而且下降了10％。D6PV在全身誘導性Lpl基因敲除小鼠中將甘油三酯降低了50％，從而證實了它也可以獨立于脂蛋白脂酶（LPL）發揮作用。

　　D6PV在非人類靈長類動物中表現出大約80％的良好皮下生物利用度。鑒于它結合高密度脂蛋白（HDL），它在非人類靈長類動物中具有延長的終末半衰期（42～50小時）。

　　由此可見，D6PV通過充當apoC-II模擬物和apoC-III拮抗劑來降低血漿中的甘油三酯，從而證實了它治療高甘油三酯血癥的潛力。