Science子刊：“神藥”新成果！阿司匹林“助攻”癌癥免疫療法

　　導讀 “世紀之藥”阿司匹林又出新成果了。這次與癌癥免疫療法息息相關。發表在《科學》子刊上的一項研究發現，血小板能夠通過抑制T細胞，幫助癌癥“躲過”免疫系統，而當聯合了常見的抗血小板藥物（如阿司匹林），T細胞療法能夠更加成功地提高抗癌免疫力。

　　5月5日，發表在Science Immunology雜志上一篇題為“Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis”的論文中，來自南卡羅萊納醫科大學（MUSC）的研究人員發現，血小板能夠通過抑制T細胞，幫助癌癥“躲過”免疫系統。同時，臨床前研究表明，當聯合了常見的抗血小板藥物（如阿司匹林），T細胞療法能夠更加成功地提高抗癌免疫力。

　　MUSC的Zihai Li博士是該研究的通訊作者，致力于研究腫瘤究竟是如何躲過免疫系統的。研究小組發現，血小板會釋放一種抑制抗癌T細胞活性的分子——TGF-β。這并不令人意外，因為TGF-β被認為在腫瘤生長中發揮作用已有幾十年。

　　血小板為腫瘤穿上“隱身衣”

　　事實上，大部分TGF-β是不活躍的（inactive）。Li和他的研究小組發現，血小板表面有一種被稱為GARP的蛋白。該分子具有獨特的能力，能夠捕獲和激活TGF-β。這使得血小板變成了激活型TGF-β的主要來源。換句話說：血小板幫助腫瘤穿上“隱身衣”，躲避免疫系統的攻擊。

　　Li說：“多年來，研究人員發現，血小板不僅僅與凝血有關。”有證明表明，血小板可能會使癌癥惡化。舉例來說，出現與癌癥相關過度凝血癥狀的患者幾乎總是有一個更糟糕的預后。

　　Stylized illustration of a platelet and Tcell. Plus and negative signs are used to symbolically indicate the positive(clotting) and negative (downregulating T cell immunity) effects of platelets.

　　在這項研究中，科學家們發現，與攜帶正常血小板的小鼠相比，攜帶基因缺陷血小板的黑色素瘤小鼠腫瘤生長要慢得多，且T細胞要活躍得多。

　　隨后，研究小組從人和小鼠的血液中分離出了血小板和T細胞。兩種情況下，具有激活凝血活性的血小板都會抑制T細胞響應。科學家們分析了激活型血小板釋放的分子，結果發現，能夠抑制大部分T細胞的分子就是TGF-β。

　　接著，研究小組開始調查血小板是如何激活TGF-β的。研究發現，在GARP缺陷的轉基因小鼠中，過繼T細胞療法更成功地控制了黑色素瘤。這表明，不具有捕獲和激活TGF-β能力的血小板不能抑制抗癌T細胞。相似的結果也在結腸癌小鼠中得到了證實。

　　最后，研究還證實，當聯合了阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel）這兩種抗血小板藥物進行治療后，攜帶正常血小板且接受了過繼T細胞療法的黑色素瘤小鼠存活更久，復發更少。研究人員指出，在他們的實驗中，僅使用抗血小板藥物沒能成功對抗黑色素瘤。

　　這項成果為在過繼T細胞療法臨床實驗中測試抗血小板藥物提供了依據。Li和他的研究小組想要知道，是否結合抗血小板藥物的聯合療法能夠改善現有的癌癥治療。目前，他們正在等待一項臨床試驗的批準。在這一試驗中，他們將測試某些檢查點抑制劑聯合阿司匹林和氯吡格雷治療晚期癌癥患者的療效。

　　阿司匹林的抗癌 “血小板理論”

　　阿司匹林作為醫藥史上的經典藥物之一已應用百年，起初以鎮痛消炎為主要功效，逐漸又被發現有抗血栓的作用。在整個二十世紀，它被稱為影響人類的世紀之藥。近些年，關于阿司匹林抗癌的研究層出不窮。

　　5月1日，發表在Breast Cancer Research上一項題為“Regular and low-dose aspirin, other non-steroidal anti-inflammatory medications and prospective risk of HER2-defined breast cancer: the California Teachers Study”的研究發現，日常服用低劑量的阿司匹林能夠降低女性患乳腺癌風險。

　　除了研究阿司匹林防治各類癌癥的效果，一些科學家團隊也在尋找阿司匹林抗癌背后的機制。小編在先前的報道中曾跟蹤過兩篇關于“血小板”理論的研究。

　　去年11月，發表在American Journal of Physiology  -Cell Physiology上的一項研究（論文題目：Aspirin therapy reduces the ability of platelets to promote colon and pancreatic cancer cell proliferation: Implications for the oncoprotein c-MYC）提出了阿司匹林抗癌的“血小板理論”。

　　研究中，科學家們將激活的血小板與3組癌細胞混合。這3組癌細胞分別是轉移性結腸癌細胞、非轉移性結腸癌細胞以及非轉移性胰腺癌細胞。當將阿司匹林添加到混合物中，他們發現，血小板不再能夠刺激胰腺癌細胞和非轉移性結腸癌細胞的生長和增殖。

　　今年2月，發表在Cancer Prevention Research雜志上題為“Unlocking Aspirin's Chemopreventive Activity: Role of Irreversibly Inhibiting Platelet Cyclooxygenase-1”的研究也認為，阿司匹林的抗癌作用與血小板有關。該研究結論稱，阿司匹林的化學預防作用可能部分是因為該藥阻斷了血小板的促瘤作用。

　　血小板與癌癥免疫療法

　　回顧完阿司匹林的抗癌“血小板理論”，再為大家介紹一項小編在看到Science Immunology這項新成果時最先想到另一成果：“巧借”血小板，讓PD-L1抗體直達腫瘤處。

　　1月23日，在線發表于Nature新子刊Nature Biomedical Engineering上的一項研究中（論文：In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors for post-surgical cancer immunotherapy），來自美國北卡大學教堂山分校&北卡州立大學的顧臻教授帶領的研究小組證實，血小板能夠攜帶抗癌藥物消滅殘留的microtumor。

　　具體來說，科學家們設計了一種新方法，將免疫檢查點抑制抗體依附在血小板的表面，然后，這些攜帶“抗癌武器”的血小板會流至傷口處，殺死microtumor或循環腫瘤細胞。

　　利用黑色素瘤和三陰性乳腺癌小鼠模型，研究小組使用裝載檢查點抑制劑（已獲FDA批準的PD-L1抑制劑Atezolizumab）的血小板攻擊手術處殘留的microtumor。為了模擬轉移性腫瘤，研究小組給小鼠注入了循環腫瘤細胞。結果發現，與安慰劑組比，這一新療法通過降低癌癥再生和轉移風險，顯著延長了手術后的總體生存。