Science轉化醫學：基因治療再獲重要突破

　　哈佛醫學院和波士頓兒童醫院的研究人員通過基因治療，成功使遺傳性耳聾的小鼠恢復了聽力。這一成果發表在七月八日的Science Translational Medicine雜志上，為治療基因突變引起的聽力損失奠定了基礎。

　　“我們的基因治療還需要進一步優化，相信在不久的將來它就能用于臨床試驗，”哈佛醫學院的副教授Jeffrey Holt說。

　　大約有七十多種基因在突變時會導致耳聾，TMC1就是其中之一。Holt等人此前闡明了TMC1和TMC2在聽覺中起到的關鍵作用。他們發現，這兩種蛋白在毛細胞的微絨毛上形成通道，當聲波扶過微絨毛時這種通道就會打開。隨后鈣離子進入細胞生成電信號，電信號傳遞到大腦后形成聽覺。

　　為了對TMC1突變進行基因治療，研究人員構建了兩類小鼠模型。他們通過完全刪除TMC1基因，模擬了TMC1隱性突變的患者。兩個拷貝的TMC1突變，會使患者在很小的時候（通常兩歲左右）就出現嚴重的聽力損失。

　　研究人員還建立了顯性TMC1突變的疾病模型，貝多芬小鼠。顯性TMC1突變不如隱性TMC1突變常見，其單拷貝突變會使患者從10-15歲開始逐漸變聾。

　　研究人員將正常基因和相應啟動子（只在內耳的毛細胞中啟動基因）插入腺相關病毒載體（AAV1），然后把攜帶基因的AAV1注射到小鼠的內耳。

　　研究顯示，TMC1基因治療成功恢復了毛細胞對聲音的應答（生成可檢測的電流），以及腦干聽覺部分的活性。最重要的是，基因治療使耳聾小鼠恢復了聽覺。研究人員把小鼠放在盒子里，然后突然發出很大的聲音。“TMC1突變小鼠原本只會坐在那兒，經過基因治療后，它們就跟正常小鼠跳得一樣高，”Holt說。 研究人員還發現，用正常TMC2進行基因治療也能補償功能性TMC1基因的缺失。TMC2基因治療可以完全恢復隱性耳聾小鼠的聽力，部分恢復顯性耳聾小鼠的聽力。

　　AAV1是一種比較安全的病毒載體，已經用于多種基因療法并且進入了臨床試驗，涉及失明、心臟病、肌營養不良等疾病。研究人員希望通過進一步優化，在小鼠中實現更長時間的聽力恢復，目前聽力恢復時間可達兩個月。他們計劃在5-10年內展開TMC1基因治療的臨床試驗。