Science：磺胺副作用來自何方

　　上世紀三十年代，人們開始利用磺胺類藥物治療細菌感染，這為當時的醫療界帶來了一場革命。現在，EPFL大學的科學家揭示了磺胺類抗生素產生副作用的分子機制，將幫助醫生們采取措施將副作用減到最低。

　　自1932年科學家發現Prontosil以來，磺胺類抗生素已被廣泛用于對抗多種細菌感染，從痤瘡、衣原體感染到肺炎。不過這類藥物也有副作用，會引起嚴重的神經問題，例如惡心、頭疼、頭暈、出現幻覺甚至精神錯亂等。EPFL大學的研究人員在本期的Science雜志上，首次向人們展示了，磺胺干擾患者神經系統的確切機制。

　　目前，人們已經對磺胺的作用機制有所了解，但仍然不清楚這種藥物產生副作用的確切機制。 結果導致，研究者們很難對磺胺類藥物作出調整，更好的患者提供治療。所幸的是，EPFL大學Kai Johnsson領導的研究團隊解決了這個問題。

　　此前研究顯示，阻斷一個特定酶(sepiapterin reductase)的活性，會影響一個重要分子——四氫生物喋呤BH4(tetrahydrobiopterin)在細胞內的水平。BH4對于serotonin和多巴胺等神經遞質的生物合成非常關鍵，而且BH4缺乏會引起與磺胺副作用類似的神經學問題。

　　EPFL大學的科學家們首次證實，磺胺實際上能夠與合成BH4的酶結合。研究人員利用高通量的藥物篩選系統，發現有十種磺胺類藥物會強烈抑制這種BH4合成酶。隨后，研究人員解析了這種酶的分子結構，并且明確了磺胺與之結合的分子機制。

　　研究顯示，在體外培養的人類細胞中增加磺胺藥物的用量會減少BH4的濃度，說明磺胺的確作用于合成BH4的生化通路。而且除了BH4，磺胺類藥物還減少了多巴胺的實際產量。研究人員給體外培養的人類神經細胞施以不同劑量的磺胺，發現天然多巴胺產量的減少與磺胺劑量成正比。此外，研究人員指出，不同的磺胺類藥物對多巴胺生產的影響并不相同。

　　這項研究首次展示，磺胺類藥物會干涉神經遞質的生物合成，從而產生神經學副作用。同時，研究結果也揭示了藥物活性與分子結構的關聯，有望幫助人們改善磺胺類藥物的臨床應用。

　　“這項研究揭示了藥物產生副作用的分子機制，在此基礎上人們可以開發相應策略，來減少藥物的副作用，”Kai Johnsson說。“磺胺類藥物無疑是歷史上最重要的藥物之一，而新發現使我們能夠更好的理解它們。”