eLife驚人發現：抗瘧藥物治愈了26歲的癌癥患者

　　生物通報道：“當我21歲時，他們在我的大腦中發現了一個腫塊，我很快進行了切除手術，但是切片結果顯示這是陽性的，”現年26歲的Lisa Rosendahl說，她患上了轉移性膠質母細胞瘤，這是大腦很常見的原發性惡性腫瘤，預后很差。為了治療這一疾病，Lisa嘗試了很多種方法，癌癥出現了化療抗性，她的醫生對她說只有幾個月的時間了。

　　然而在科羅拉多大學癌癥中心，Lisa嘗試了一種新的藥物組合，這穩定住了她的病情，并提高了生活治療和時間。科學家們和臨床醫師利用一種對抗瘧疾的藥物：氯喹（chloroquine）進行治療，阻止了癌細胞，重新敏化了她的癌癥治療。除了Lisa之外，還有另外兩位腦癌患者使用了這一組合治療，獲得了類似的顯著療效。

　　這一研究成果公布在1月17日的eLife雜志上，文章的第一作者是科羅拉多大學癌癥中心，科羅拉多兒童醫院腫瘤專家的Jean Mulcahy-Levy，他們實驗室主要的研究領域是細胞自噬，這是一種細胞再循環的過程，被稱為自噬體（autophagosomes）的細胞器包裹住多余或者危險的物質，并將其運輸到細胞的溶酶體中進行處理。2016年諾貝爾醫學或生理學獎就頒給了這一領域的著名科學家Yoshinori Ohsumi。

　　自噬就像是分開了的樂高套件，將不必要的細胞元件組裝成用于低能量生存，或逃避病原體攻擊的能量塊和蛋白。不幸的是，一些癌癥也會利用自噬來保護自己不會受到治療的影響。

　　“我最初的實驗研究令人失望，自噬好像不會對腦腫瘤產生很大的影響，但是之后我們發現這種生理過程對腫瘤亞基很有效，”Mulcahy-Levy說。

　　研究人員進一步分析發現，癌細胞中基因BRAF發生了突變，尤其是BRAFV600E，這一基因與自噬密切相關，除了最初發現這一突變的黑素瘤之外，上皮膠質母細胞瘤也很有可能攜帶了BRAFV600E突變。

　　有了這些新發現，Mulcahy-Levy與其他幾位研究人員展開了實驗分析。這時Lisa已經開始用藥物vermurafenib進行治療，這一藥物最初用于治療BRAF +黑色素瘤，在一段時間的用藥之后，癌細胞出現了新的遺傳機制，并利用這些機制開始生長。為了阻止癌細胞生長，研究人員提出了一種可能的方法就是預測新的遺傳依賴性，然后用另一種靶向方法治療。“這就像那個把手指放在水壩里的男孩的故事，”Mulcahy-Levy說，“最終你不能堵住所有的洞。”

　　研究人員已經知道Lisa腫瘤對于BRAFV600E突變是陽性的，這標志著腫瘤特別依賴于自噬，而且目前傳統的臨床實驗已經不再適合她，因此他們決定給Lisa的治療中加入抑制自噬的藥物氯喹。

　　“2015年9月，以前的靶向藥物都不再起作用了，”Lisa的父親Greg Rosendahl說，“醫生說Lisa只有12個月的時間了，我們把所有的表兄弟送到阿拉斯加做最后一次旅行，之后他們提出了這個包括氯喹的新組合。”

　　Vemurafenib最初將Lisa的癌癥推到了生存的臨界點，然后癌癥學會利用自噬將自己從邊緣拉了回來，現在我們利用氯喹靶向自噬，vemurafenib又開始起作用了。

　　“我的腫瘤變小了，我感覺真棒，”Lisa說。

　　“我們已經進行了三個患者的組合治療，他們都出現了好轉，非常令人興奮，”Mulcahy-Levy說。

　　Mulcahy-Levy的早期研究顯示，許多癌癥不依賴于自噬。但許多患者由于已經使用了安全簡單的藥物來抑制自噬，那么之后的這種自噬依賴性癌癥出現與需要添加氯喹進行治療之間的時間間隔就會變短。

　　“我真的很喜歡能夠為患者量身定制治療，”Mulcahy-Levy說，“我喜歡說‘我認為這對你來說非常重要'，而不用對另一個癌癥患者進行同樣的治療，癌癥是由不同的遺傳改變驅動的，這是以患者為中心的治療。”