eLife：研究發現與慢性疼痛相關的受體P2X7

　　康奈爾大學的研究人員首次研究出了一種與慢性疼痛相關的受體P2X7。受體的形狀也使他們有了第二個突破性發現：他們觀察到測試的五種止痛藥分子在其預期的地方沒有與受體結合，這可以解釋為什么這些止痛藥在人類患者中沒有功效。

　　該發現于2016年12月9日在eLife雜志上發表，為創造有針對性和有效的分子治療慢性疼痛奠定了基礎。

　　慢性疼痛影響10％的成年人口。 它還伴隨著諸如類風濕性關節炎和偏頭痛的病癥，疼痛管理在患者護理中仍然至關重要。然而，慢性疼痛并不總是對現有止痛藥物有反應。

　　缺乏有效藥物的部分原因是科學家對于疼痛的知識有限。康奈爾研究人員一直在研究稱為P2X7的受體，其結合稱為ATP的分子。靶向P2X7的許多藥物通過與ATP分子競爭空間而起作用，占據P2X7表面的凹槽與ATP將自然結合。科學家認為，防止ATP與P2X7受體結合應該能阻止疼痛信號。

　　針對P2X7的藥物研究已經顯示出有希望的結果。 然而，人類的臨床試驗卻令人不太滿意。為了了解為什么這些試驗在人類中失敗，由獸醫學分子醫學系助理教授Toshimitsu Kawate領導的一個團隊決定將受體的形狀可視化。結果令人吃驚，他說：“藥物沒有在我們預期的地方結合，我們實際上是震驚的。”

　　為了嘗試研究這個發現，Kawate和他的團隊必須看到受體的結構。 在康奈爾高能同步加速器源（CHESS）上使用X射線晶體學，Kawate以3.5埃的分辨率創建了受體的圖像，大約是頭發寬度的千分之一。

　　他們發現P2X7是一個“優雅”的分子，包含三個海豚狀亞單位基的“海豚吸蟲”錨定在細胞膜中。這些吸嘴作為一個可以扭曲打開或關閉的“相機快門”  -ATP可觸發的動作。在沒有ATP的情況下，吸嘴形成封閉的構象。當ATP分子與海豚狀單位的上部結合時，吸管以螺旋運動旋轉，并在細胞膜中形成孔，允許水，離子和其他小分子通過。

　　與其他離子通道蛋白相比，P2X7具有一個有趣的特異性。它主要用作正常孔，但有時它轉化為大孔，并允許分子達900道爾頓，這是通過膜定量原子水平質量的單位。

　　這個大孔轉換過程是Kawate希望研究的，以了解原因以及大孔轉換發生的頻率。一些理論認為，在病理狀況下，大孔隙構象可能是造成疼痛的原因。例如，致痛分子可以通過P2X7通道從細胞內釋放到周圍組織。

　　Kawate正在設計遺傳或化學捕集阱以捕獲P2X7大孔，使他能夠可視化結構并了解其生物學意義。了解哪些生理條件以及如何轉化發生可能有助于操縱受體，例如設計可捕獲P2X7并阻止其轉化為大孔隙狀態的小分子。“這可能有助于治療幾種類型的慢性疼痛，例如與腸易激綜合征相關的，被認為是P2X7的大孔引起的。”