sglt2抑制劑類降糖藥物

　　藥渡ZL薈【ZL分析】第五個專題，我們將關注熱門靶點及其重點藥物的ZL分析。

　　剛剛過去的11月14日，是國際糖尿病日，根據國際糖尿病聯盟的統計，2015年全球約有4.15億患者，到2040年這一數字將達到6.41億人次。中國是成人糖尿病患者最高的國家，糖尿病患者高達1.1億。

　　降糖藥一直是藥企們研發的重點，前兩年的DPP4抑制劑火熱漸漸退去，近期SGLT-2抑制劑走到臺前，頗受關注。

　　SGLT2抑制劑持續升溫

　　SGLT2，全稱sodium-glucose co-transporter 2，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白。SGLT2抑制劑使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。

　　優勢：由于其不干擾胰島素和胰高血糖素分泌調節通路，所以引起低血糖的可能性相對較小。眾多研究顯示，SGLT2抑制劑可有效降低糖化血紅蛋白。對于經飲食和鍛煉控制不佳的 2 型糖尿病，SGLT2抑制劑不僅可有效改善血糖，還可降低體重和改善血脂。

　　前景：據Evaluate Pharma預測，到2022年，SGLT2抑制劑類藥物將憑借132.6億美元的全球銷售額，一舉成為第三大糖尿病治療藥物。與此同時，有兩只SGLT2抑制劑將躋身全球糖尿病治療藥物前5強，分別是2022年全球銷售額為39億美元的恩格列凈和37.1億美元的卡格列凈(Invokana)。尤其是前者恩格列凈，6月29日，FDA的顧問小組以12-11的投票贊成恩格列凈能夠降低心血管死亡的風險的說法。鑒于此，對于勃林格殷格翰與禮來而言，雙方都將著手開展恩格列凈心血管益處的營銷策略。該項試驗的結果無疑將很快出現在治療指南中，這將提升該藥的市場需求，甚至是整個SGLT2抑制劑類別(參考資料來自醫藥經濟報)。

　　目前，已有六個SGLT2抑制劑類藥物被批準上市，ZL作為利益之油，是銷售額的重要保證。下面針對SGLT2抑制劑重點品種，詳解ZL保護情況。

　　SGLT2抑制劑類重點上市藥物ZL分析

　　1Empagliflozin 恩格列凈

　　Jardiance? (恩格列凈，Empagliflozin)，最初由勃林格殷格翰研發，后期和禮來聯合開發，于2014年5月22日首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，之后于2014年8月1日獲得美國FDA的批準，又于2014年12月26日獲日本藥品與醫療器械管理局(PMDA)批準上市。

　　化合物ZL：

　　Jardiance?的化合物ZL于2005年以國際ZL申請方式，即PCT申請公布，(公開號WO2005092877A1)進入各個國家后，并陸續在美國、日本、歐洲以及中國等藥品主流市場獲得授權，并在美國獲得235天的延長期(Patent term adjustment)，ZL到期日為2025年11月5日，在日本獲得5年的延長期(受益于新藥ZL補償制度)，ZL到期日為2030年3月11日，見表1。

表1 Jardiance?化合物ZL在藥品主流市場的保護情況

　　注：*表示ZL期延長

　　作為NCE獲得批準，Jardiance?在美國獲得了5年的市場獨占期。隨后恩格列凈的復方制劑也相繼獲得批準，分別為與利格列汀(Linagliptin)聯合用藥的Glyxambi?和與二甲雙胍聯合用藥的Synjardy?，其中二甲雙胍為抗糖尿病的基礎一線用藥，利格列汀為Boehringer Ingelheim開發的DPP-4抑制劑，其單方制劑在2011年獲得FDA批準。從表2中我們可以看出在2014年和2015年短短兩年的時間，Boehringer Ingelheim的抗糖尿病產品線上市了四個品種，以此來一步步擴大市場占有率。

表2 恩格列凈相關品種FDA獲批情況

　　外圍ZL保護：

　　繼化合物ZL后，在研發過程中，原研公司陸續申請了與Jardiance?相關的外圍ZL。Jardiance?以游離態的形式作為活性藥物成分，因此，鹽類ZL不是其ZL布局關注的重點，在申請化合物ZL后，除了一個晶型ZL(公開號WO2006117359A1)，原研公司重點申請了適應癥和聯合用藥ZL。適應癥中除用于預防、延遲或治療代謝障礙包括：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、代謝綜合征等，還特別申請了因使用精神安定劑治療而誘發的代謝障礙和腎損傷的糖尿病患者等多適應癥ZL。因糖尿病治療的最終解決方案往往是聯合用藥，且目前為止已開發出多種作用機制不同的降糖藥物，協同加強效果，互補完善機制，因此和不同靶點藥物的聯合用藥的ZL布局也成為抗糖尿病藥物的一大特色。其中WO2008055940A2中保護了和二甲雙胍、格列美脲、噻唑烷二酮、米格列酮的聯合用藥， WO2010092124A1保護了和利格列汀(Linagliptin)的聯合用藥。

　　在中國，原研公司通過PCT申請的ZL大部分進入中國(見表3)，化合物ZL早在2006年就已進入中國，但直到2015年CN103450129B才獲得授權，且授權版本中僅保護了Jardiance?的結構式和其對應異構體，查看相關的審查意見，得知原申請文件中權利要求1-13不具備創造性，不符合ZL法第22條第3款的規定，進而對權利要求作出了相應修改。原申請權利要求1請求保護若干個吡喃葡萄糖取代的苯基衍生物，根據說明書記載，其可作為SGLT2抑制劑，而對比文件1(CN1407990A，2003/4/2)公開了同樣作為SGLT2抑制劑的化合物(該化合物為2014年BMS上市的達格列凈)，其區別技術特征僅為部分取代基不同，見圖1，然而在對比文件1的基礎上結合本領域的常規實驗手段得到權利要求保護的技術方案是顯而易見的，即權利要求1不具備突出的實質性特點和顯著的進步。

圖1

　　除化合物ZL獲得授權外，晶型和制備方法的相關ZL也陸續獲得授權，見表3。晶型ZLCN101155794B中保護了化合物的一種穩定晶型，滿足對于藥物活性物質的重要要求。制備方法中有3項獲得授權，分別對恩格列凈、中間體、晶型的制備方法進行了保護。

表3 Jardiance?在中國的ZL保護情況

　　2Tofogliflozin 托格列凈

　　Deberza?/Apleway? (Tofogliflozin，托格列凈)由Chugai研發(2002年被Roche收購)，2012年Chugai，Kowa和Sanofi三方達成共識共同開發該產品，2014年3月24日獲得PMDA批準上市，由Sanofi和Kowa分別以不同的商品名上市銷售(以下統一用Deberza?)。2015年9月Chugai宣布將Deberza?在美國和歐洲的開發權將授予Kowa，并獲得巨額的特權使用費。

　　化合物ZL：

　　Deberza?化合物ZL于2006年以國際ZL申請方式，即PCT申請公布(公開號WO2006080421A1)，進入各個國家后，并陸續在美國、日本和中國獲得授權，且在美國獲得了369天的延長期，ZL到期日為2027年1月31日。而進入歐盟國家階段的ZL申請仍處于實審狀態，見表4。

表4 Deberza?化合物ZL在藥品主流市場的保護情況

　　注：*表示ZL期延長

　　外圍ZL保護：

　　除了上述的基礎ZL之外，為了分析原研公司如何構筑ZL壁壘，利用ZL之盾捍衛自身的利益，筆者進一步調研了原研公司的全球布局情況。見表5.首先具有良好的理化學性質是成藥的必要的特征，對此原研公司對其晶型進行了較為嚴密的布局，WO2009154276A1重點保護了一水合物晶型和兩種共晶物，WO2012115249A1則保護了一種Ⅱ型結晶，期望通過此種手段為產品贏得更長的保護期。其次，多種作用機制不同的降糖藥物形成聯合用藥，以產生更好的療效，這是對藥物進行深度開發的常用手段之一，對此，與其他抗糖尿病原研公司不約而同地，Sanofi對Tofogliflozin也進行了聯合用藥的ZL布局。近年來，G蛋白偶聯受體119(GPR119)成為糖尿病藥物研發的新靶點，Sanofi公司研發了一系列該類產品，包括吡咯烷酮衍生物，茚酮衍生物，稠雜環衍生物，異吲哚啉酮衍生物等，并申請了相關ZL，ZL中重點保護了和SGLT2靶點藥物的聯合用藥。

表5 Deberza?國際ZL申請的技術統計(ZL族)

　　在中國，原研公司通過PCT申請的ZL中僅有3項進入中國，其他大部分PCTZL還沒有進入國家階段。進入中國的3項ZL包括了化合物核心ZL，晶型及制備方法ZL，化合物ZL和晶型ZL已經獲得授權，制備方法ZL處于實審中,見表6。其中晶型ZL(授權公告號CN102046645B)重點保護了一水合物晶型(Deberza?的API形式)，ZL保護期至2029年。

表6 Deberza?在中國的ZL保護情況