《自然》|自身免疫性甲亢甲減分子機制獲揭示

當前，全球約有7.5億人患有甲狀腺疾病。彌漫性毒性甲狀腺腫是甲狀腺功能亢進的主要疾病表型，屬于自身免疫性疾病，在人群中的總發病率約為1%，但目前臨床上還沒有很好的治療手段。

8月8日，《自然》發表了中科院上海藥物研究所研究員徐華強、蔣軼、北京協和醫院教授張抒揚等合作完成的研究，揭示了自身免疫性甲亢甲減的分子機制。該研究不僅揭示了促甲狀腺激素（TSH）與促甲狀腺素受體（TSHR）相互作用的細節模式，還揭示了自身免疫性抗體M22與TSHR相互作用的分子細節，為臨床開發用于治療甲狀腺相關疾病的抗體或小分子藥物提供了結構依據。

“這項研究最大的亮點，在于首次揭示了自身免疫性抗體如何誘導GPCR的激活或抑制從而引發相關疾病的發生。”該論文的共同第一作者、中科院上海藥物所博士段佳在接受《中國科學報》采訪時表示。

近年來，甲狀腺相關疾病的發病率正逐年上升，我國甲狀腺相關疾病的總患病率高達20%。甲狀腺的主要生理功能是分泌甲狀腺素調控機體能量代謝，而這一功能的實現依賴于甲狀腺細胞表面的TSHR感知垂體細胞分泌的TSH信號。

段佳告訴記者，TSHR在介導甲狀腺發揮正常的生理功能外，也參與了自身免疫性甲亢甲減的發生發展。機體免疫系統被異常激活后，能夠產生大量激活型抗體和抑制性抗體，這些抗體可直接作用于TSHR引起受體被過度激活或抑制，從而引發甲亢或甲減的發生。

在過往的研究中，由于TSH和TSHR結構的復雜性及不穩定性，目前仍無相關結構信息被報道。TSH是用于輔助治療甲狀腺癌的重要臨床藥物，同時也是包括McCune-Albright 綜合征、垂體促甲狀腺激素腺瘤以及原發性先天性甲狀腺功能減退癥在內的多種重大罕見病的重要靶標和關鍵分子。

但仍有諸多問題困擾著科研人員，比如TSH如何作用于TSHR引發甲狀腺素分泌的分子機制；人源激活型抗體和抑制性抗體是如何作用于TSHR繼而引發受體激活或抑制的機制；激活型抗體與激素TSH激活TSHR的方式有何區別。此外，靶向TSHR的小分子別構激動劑是如何激活受體的分子機制也一直是研究的重點。

為了探究TSHR在體內如何介導人體正常生理功能和疾病發生發展的分子機制，研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術，分別對TSH激活TSHR形成的Gs復合物、人源激活型抗體M22激活TSHR形成的Gs復合物以及人源抑制型抗體結合的TSHR進行了結構重塑。

通過系統研究TSHR與內源性激素TSH和小分子激動劑ML-109的結構，研究人員揭示了激素TSH和別構激動劑ML-109誘導受體激活的機制；此外，通過解析激活型抗體M22和抑制型抗體K1-70與TSHR的結構，他們還發現了TSHR 如何被自身免疫性抗體激活或抑制的結構基礎，從而為針對TSHR功能異常從而引發的自身免疫性疾病的抗體藥物和小分子藥物發現提供了更加清晰的模板和思路。

段佳告訴《中國科學報》，下一步，團隊將繼續深入研究靶向TSHR的抗體藥物的設計與開發，從而實現有效治療彌漫性毒性甲狀腺腫等自身免疫性甲狀腺疾病。