《自然》子刊：乳腺癌竟會“遙控”骨髓！

　　法國巴黎西岱大學的Julie Helft及其同事們的最新研究表明，乳腺癌能夠在保留其自我更新能力的情況下，誘導全身的造血干細胞向髓系細胞的分化。

　　他們使用轉錄組學分析和原位成像技術，發現乳腺癌能夠遠程重塑骨髓造血微環境，誘導造血干細胞和間充質干細胞在轉錄水平和空間定位上發生變化，從而影響造血微環境中細胞間的交流與互作，增加髓系細胞的浸潤，但不會導致造血干細胞功能衰竭。

　　髓系細胞浸潤通常與實體瘤患者預后較差以及疾病嚴重性相關，因此了解患癌期間骨髓造血的情況和機制，對于抗腫瘤治療至關重要。

　　在這項研究中，先是利用乳腺癌小鼠模型的組織學切片和單細胞RNA測序分析，Julie Helft等人發現，局限發生于乳腺的腫瘤能夠誘導小鼠發生全身性的變化。與正常小鼠相比，乳腺癌小鼠的骨髓造血活性增強，從基因表達特征來看，造血干細胞的髓系分化潛力增加。

　　提取小鼠的造血干細胞，在體外實驗中通過特定條件培養或者給其它小鼠進行移植，可以更直觀地觀察到，相比于正常小鼠，乳腺癌小鼠來源的造血干細胞確實更容易向髓系細胞分化。

　　不過令人意外的是，盡管已表現出更高的髓系細胞分化潛能，乳腺癌小鼠造血干細胞的自我更新能力并沒有減弱，體外培養7小時后，其造血干細胞數量是正常小鼠的2倍。

　　乳腺癌小鼠的造血干細胞功能沒有減弱

　　此外，研究者們發現ANGPT2、WISP1和OPG等調控骨組織穩態的蛋白質在乳腺癌小鼠血液中水平提高。于是，他們使用熒光探針來檢測小鼠體內的骨骼生長情況，發現乳腺癌小鼠比正常小鼠的骨骼形成增加。

　　進一步的小鼠肱骨成像結果顯示，乳腺癌小鼠肱骨的血管形態發生變化，血管內皮細胞的直徑、體積和長度減少，且間充質干細胞的定位異常。

　　具體而言，乳腺癌小鼠的間充質干細胞不再分布在血管內皮細胞周圍，遠離血管，而是與造血干細胞“貼緊”。與正常小鼠相比，乳腺癌小鼠的間充質干細胞與造血干細胞之間距離縮小、相互作用增強，造血干細胞則在骨髓中分布不均。

　　造血干細胞和間充質干細胞的分布特點

　　也就是說，乳腺癌小鼠造血干細胞所處的骨內膜生態位被重塑。

　　對于乳腺癌小鼠的間充質干細胞來說，不僅是迷失了定位，基因表達也發生改變，表達更多與成骨細胞特征相關的基因（Mmp13、Col1a1），與脂肪細胞分化相關的基因（Apoe、Adipoq）表達下調。而且與成纖維細胞、成骨細胞和血管內皮等其它骨髓基質細胞相比，間充質干細胞在轉錄水平上受到最顯著的影響。

　　另外，體外實驗驗證表明，乳腺癌小鼠來源的間充質干細胞能夠促進造血干細胞的擴增和向髓系細胞的分化。這些表明間充質干細胞有助于乳腺癌誘導骨髓造血活性增強。

　　間充質干細胞促進造血干細胞向髓系細胞分化

　　Julie Helft等人表示，這項研究結果暗示著癌癥與慢性病以不同機制影響髓系造血，他們將在未來進一步探索乳腺癌條件下間充質干細胞和造血干細胞之間的互作關系，并找到乳腺癌遠程操控骨髓的機制。