《自然》：首次繪出治療抑郁癥藥物神秘靶點結構

　　抗抑郁癥藥物開發又現新進展。發表在國際學術期刊《自然》（Nature）上的一項研究顯示，抗抑郁癥藥物的神秘靶點結構被發現，一個長達31年的預言被證實。

　　抑郁癥與頻繁的自殺事件經常聯系在一起，讓這種疾病更加神秘而可怕。據中國青年報4月6日報道，中國的抑郁癥患者約有9000萬人，其中只有三分之一的人就診而擁有病歷記錄。患者人數每年還以10%的速度增加。

結合抗抑郁癥藥物S-西酞普蘭（a）和帕羅西汀（b）的5-羥色胺的轉運體蛋白（SERT，serotonin transporter）。

　　5-羥色胺的轉運體蛋白（SERT，serotonin transporter）是目前抗抑郁癥常用藥物的靶點（如果把藥物比做一支箭，靶點就是藥物發揮其治療作用所需要射中的物質）之一。當該蛋白的活性被抑制時，患者大腦神經突觸中的5-羥色胺水平會升高，患者的抑郁、焦慮癥狀常常會改善。

　　但SERT蛋白的分子結構一直不被人類知曉，人們也不清楚相關藥物的作用機理。

　　4月7日，《自然》在線發表論文《人5-羥色胺轉運體蛋白的X射線結構和作用機制》（X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter），首次報道了人SERT蛋白的分子結構，其分辨率高達3.15埃（1埃等于10^(-10)米）。

　　該研究由美國霍華德休斯醫學研究所（HHMI）研究員埃里克·古奧（Eric Gouaux）帶領的研究小組完成。

抗抑郁癥藥物抑制5-羥色胺的轉運體蛋白活性的原理。

　　S-西酞普蘭（S-citalopram）和帕羅西汀（paroxetine）是目前臨床治療中常用的兩種抗抑郁癥藥物。研究人員首次看到，這兩種藥物都能競爭性地結合在SERT蛋白的“活性中心”——底物結合位點上，直接阻斷5-羥色胺與該蛋白的結合，抑制了該蛋白的活性。

　　此外，研究人員還首次證實了一個長達31年的預言。

　　1985年，佩爾·普蘭格（Per Plenge） 和埃爾林· 梅勒魯普（Erling T. Mellerup）發表論文提出，SERT蛋白除了有底物結合位點，還存在一個變構位點。當該變構位點被占據時，SERT蛋白的活性被改變，它被激活或抑制。

　　埃里克·古奧帶領的研究小組通過X射線晶體衍射技術，首次看到了SERT蛋白的這一變構位點。

　　他們發現，S-西酞普蘭除了能結合在SERT蛋白的活性中心上，還能松散地結合在SERT蛋白的變構位點上，將該蛋白鎖定在“向外打開”狀。但帕羅西汀只能結合在SERT蛋白的活性中心上。

　　這解釋了為什么藥物S-西酞普蘭能在臨床治療中有更好的表現。

　　埃里克·古奧等人在論文中預測，人們未來可能會發現一系列小分子化合物，通過結合SERT蛋白的變構位點，來激活或抑制SERT的活性。

　　此前，2005和2013年時，埃里克·古奧帶領的研究團隊還先后解析了細菌類SERT蛋白LeuT和果蠅的同類蛋白dDAT的分子結構。

　　研究小組發現，在活性中心上，人SERT蛋白和果蠅的同類蛋白在結構上高度“雷同”，但在變構位點上，二者完全不同。

　　《自然》同時發表美國杜克大學醫學中心教授馬克·卡洛（Marc G. Caron）和哥本哈根大學教授烏爾里克·格瑟（Ulrik Gether）針對這一發現撰寫的評論文章。

　　他們認為，埃里克·古奧等人首次發現的SERT詳細的分子結構，尤其是其變構位點的發現，為幫助人們開發出更具特異性和更有治療效果的抗抑郁癥等疾病的藥物，提供了無與倫比的機會。而膜蛋白擁有變構位點，可能是超乎人們想象的普遍現象。目前人們已經確定變構位點結構的神經遞質受體，已經超過24個，部分已經開發成治療疾病的藥物。

　　他們同樣解釋了，為什么SERT蛋白分子結構的解析是困難的。首先，X射線晶體衍射需要大量的純度很高的蛋白，其次，SERT蛋白是一個巨大的膜蛋白，它擁有600多個氨基酸殘基，12次穿過細胞膜。