一文了解成纖維細胞研究

　　本文中，小編整理了多篇研究成果，共同解讀科學家們在成纖維細胞研究領域取得的新進展，分享給大家！

　　圖片來源：Brian Aguado

　　【1】Science子刊：經導管主動脈瓣置換術介導肌成纖維細胞失活，促進心臟重塑

　　doi：10.1126/scitranslmed.aav3233

　　在一項新的研究中，來自美國科羅拉多大學安舒茨醫學分校和科羅拉多大學博爾德分校的研究人員聯手開發出基于生物材料的心臟組織“模擬物”來測量患者對主動脈瓣置換術的反應，從而為了解心臟組織在手術后進行自我重塑的方式提供了新的見解，相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上。

　　主動脈瓣狹窄（aortic valve stenosis， AVS）是一種進行性疾病，其特征是心臟瓣膜組織硬化和心臟血流受阻，被稱為“無聲殺手”，影響12.4%的75歲以上人群，如果不加以治療，死亡率范圍為2～5年。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一種將人工瓣膜放置于阻塞部位的方法，在近幾十年來得到了廣泛而成功的應用。

　　【2】Cancer Discov：胰腺癌為什么這么難治？特殊的成纖維細胞或許是幕后黑手！

　　doi：10.1158/2159-8290.CD-19-0094

　　胰腺導管腺癌(PDAC)是全球第四大癌癥相關死亡原因。大多數PDAC都耐化療，因此目前還沒有有效的治療方法。了解結締組織--包圍，滋養，甚至保護PDAC腫瘤的基質--是開發有效療法的關鍵。

　　來自冷泉港實驗室的研究人員表示，PDAC患者的診斷非常晚，所以我們直到最后階段才知道他們生病了。我們不能及早診斷病人，因為我們沒有診斷工具，而他們對藥物也沒有反應。藥物發揮療效的一個障礙是基質中的成纖維細胞。PDAC具有豐富的非惡性間質細胞，成纖維細胞是最常見的間質細胞類型之一。研究者在胰腺癌中有很多成纖維細胞，不像其他癌癥大多是癌細胞，這些與癌癥相關的成纖維細胞(CAFs)可以幫助癌細胞增殖、存活并逃避免疫系統的檢測。

　　【3】Nature：揭示NNMT是癌癥相關成纖維細胞的主代謝調節蛋白

　　doi：10.1038/s41586-019-1173-8

　　高分級漿液性癌（high-grade serous carcinoma， HGSC）是一種主要起源于輸卵管或卵巢并在整個腹腔內擴散的腫瘤類型。HGSC是最常見的卵巢癌形式，也是最致命的。當這種疾病已發生擴散時，大多數患者在確診時已處于晚期。這種疾病的五年生存率約為50%，在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學等研究結構的研究人員通過對腫瘤及其周圍組織---特別是周圍組織中的稱為成纖維細胞的正常細胞---的系統性調查，揭示出一種新的治療靶標可能潛在地阻止與HGSC相關的快速傳播和預后，相關研究結果發表在Nature期刊上。

　　研究者表示，在此之前，科學家一直專注于腫瘤本身。每個人都這樣。但是鑒于這種方法缺乏進展以及腫瘤被不同的腫瘤支持細胞類型（基質）包圍著，“我們認為減少對癌癥的關注，更多地關注基質（stroma）可能會更好，其中基質是包圍著癌癥并讓它生長的支持組織；在這項新的研究中，這些研究人員發現基質對癌細胞有重要影響。Lengyel說，“在這種情況下，它讓它們變得更為惡性、更具侵略性和更具浸潤性。基質通常比癌癥本身更大。”

　　【4】Nat Commun：揭示傷口成纖維細胞存在12種亞型，有助于實現無疤痕傷口愈合

　　doi：10.1038/s41467-018-08247-x

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學歐文分校和賓夕法尼亞大學的研究人員在針對繞過抗疤痕治療道路上一個關鍵障礙提出了新見解。他們發現天然的無疤痕皮膚修復過程部分上依賴于循環血細胞的幫助。這些研究結果為開發出通過靶向身體自身血細胞實現無疤痕傷口愈合的潛在療法指明了方向。相關研究結果發表在Nature Communications期刊上。

　　皮膚損傷會激活傷口快速修復，這通常導致疤痕形成。與正常皮膚不同的是，疤痕缺乏毛囊和脂肪細胞。產生新的毛發和脂肪是讓正常皮膚再生所必不可少的。Plikus及其同事們在2017年發表在Science期刊上的一篇論文中已發現當在愈合傷口期間新的毛囊和脂肪細胞形成時，成年小鼠能夠自然地再生出近乎正常的皮膚。新的脂肪細胞由肌成纖維細胞（myofibroblast）再生而來，其中肌成纖維細胞是一種之前被認為不能夠轉化為其他細胞類型的傷口成纖維細胞（wound fibroblast）。這一發現使得傷口成纖維細胞重新受到關注，并成為抗疤痕治療的一種有吸引力的靶標。

　　【5】Sci Immunol：重編程技術可以將成纖維細胞轉變為抗原呈遞細胞

　　doi：10.1126/sciimmunol.aau4292

　　近日，一項刊登在國際雜志Science Immunology上的研究報告中，來自瑞典隆德大學的研究團隊首次成功地將小鼠和人類皮膚細胞重新編程為稱為樹突狀細胞的免疫細胞。該過程快速有效，代表了直接重編程誘導免疫的開創性貢獻。重要的是，該發現開辟了開發針對癌癥的新型基于樹突細胞的免疫療法的可能性。

　　我們所謂的樹突狀細胞是免疫系統的哨兵。他們的任務是掃描我們的組織中的外來顆粒，如細菌，病毒或癌細胞，并吞噬它們。他們隨后將顆粒分解成更小的片段，稱為抗原，并將其呈現在免疫系統的殺傷細胞（T細胞）表面。通過這種方式，殺手細胞可以了解他們要搜索和殺死的傳染因子和癌細胞。由于這些關鍵特征，已經測試了基于樹突細胞的策略來治療癌癥患者。然而，癌癥可以以這樣的方式影響樹突細胞，使它們丟失或變得功能失調。因此，我們需要找到為每位患者生成樹突狀細胞的新方法。現在，隆德的一個研究小組第一次通過一種稱為直接重編程的過程成功獲得了樹突狀細胞。他們已經確定了三種必需的蛋白質（PU.1，IRF8和BATF3），這些蛋白質是必需的，足以改變小鼠細胞的身份，使它們成為樹突狀細胞。他們還證實，相同的蛋白質混合物將人類皮膚來源的細胞重新編程為樹突狀細胞。

　　圖片來源：M Salzer, IRB Barcelona CC-BY

　　【6】Cell：科學家破解皮膚衰老難題！成纖維細胞失去身份特征或是罪魁禍首！

　　doi：10.1016/j.cell.2018.10.012

　　隨著年齡增長，機體的組織會失去功能，并在受到損傷后失去再生的能力，近日，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自巴塞羅那生物醫學研究院等機構的科學家們通過研究解釋了皮膚成纖維細胞是如何衰老的。研究者表示，這些皮膚成纖維細胞會使其細胞身份，就好像忘記它們是什么一樣，因此細胞的活性會發生改變，從而影響機體組織的健康。本文研究揭示了機體衰老所影響的細胞和分子通路，這樣研究人員就有望通過操控這些通路來減緩甚至逆轉皮膚的衰老過程。

　　皮膚成纖維細胞對于膠原蛋白和其它組成真皮的蛋白的產生非常關鍵，同時其對于保護皮膚屏障的功能以及修復皮膚損傷也很重要；隨著機體年齡的增長，真皮就會失去產生膠原蛋白的能力，而且其修復傷口的能力也會明顯被損傷。研究者Salvador Aznar Benitah博士說道，老年人常常會面對這些問題，因為其機體皮膚并不能正常愈合，而且屏障功能也會下降，這就會增加皮膚感染和機體系統性感染的風險。

　　【7】Cancer Dis：新研究揭示癌癥相關成纖維細胞異質性成因 或為胰腺癌治療提供新方向

　　doi：10.1158/2159-8290.CD-18-0710

　　胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道惡性腫瘤，診斷和治療都十分困難，其中90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。胰腺導管腺癌對常規治療方法的應答性很差，之前研究表明從組織學上來說，一小部分腫瘤細胞被包裹在一個致密的結締組織性基質中，而在這個基質中，癌癥相關成纖維細胞（cancer associated fibroblast）能夠分泌一些因子和細胞外基質成分，參與胰腺導管腺癌進展和化療抵抗。

　　來自冷泉港實驗室的研究人員在之前一項研究中鑒定出兩個不同的癌癥相關成纖維細胞亞群，分別具有肌纖維特征和炎癥性特征，但是這些細胞為何具有這種差別以及在胰腺導管腺癌中各自發揮什么樣的作用目前仍未可知。最近他們又對這一問題進行了更加深入的研究，并將相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Discovery上。

　　【8】Nature子刊：對源自畸胎瘤的成纖維細胞進行基因改造，可在體內促進骨再生

　　doi：10.1038/s41598-018-32946-6

　　多能性的胚胎干細胞形成所有組織類型的分化潛力是由金標準的畸胎瘤（teratoma）形成方法確定的。畸胎瘤是一種良性腫瘤，由三個胚層（外胚層，中胚層和內胚層）和未加以組裝的組織混合物組成。迄今為止，人們尚不清楚在細胞介導的再生醫學中源自畸胎瘤的成纖維細胞（teratoma-derived fibroblast， TDF）是否可作為骨再生的干細胞來源。

　　在一項新的研究中，來自韓國高麗大學的研究人員從將人胚胎干細胞植入到免疫缺陷的小鼠體內產生的畸胎瘤中分離出成纖維細胞（即TDF）。這些分離出的TDF細胞能夠分化為成骨細胞（osteoblast）。他們將編碼骨形態發生蛋白2（BMP2）---一種有效的促進骨形成的生長因子---和單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）的基因導入到TDF細胞中，從而產生一種特定的功能性TDF細胞系（TDF BMP2/HSV-tk），這種細胞系在體內誘導骨再生。通過設計，在骨再生啟動后，一旦接受更昔洛韋（GCV， 一種抗病毒藥物）處理，這些TDF細胞由于存在HSV-tk/GCV基因標志物而發生凋亡，從而被清除掉。這提示著這個HSV-tk自殺基因可能調節干細胞療法的副作用，包括不受控制的畸胎瘤和腫瘤形成，相關研究結果發表在Scientific Reports期刊上。

　　【9】Experi Bio Med：好心做壞事兒！心臟成纖維細胞竟會導致心臟病！

　　doi：10.1177/1535370218761628

　　一項近日發表在《Experimental Biology and Medicine》的文章發現心臟的支持細胞（也就是成纖維細胞）可以選擇性地被心臟病中存在的因子激活，研究人員發現，免疫細胞分泌的轉化生長因子-beta1(TGF-b1)是心肌成纖維細胞的主要激活因子，促進了疤痕組織的形成。

　　心血管疾病是目前美國的最大死因，每年造成了3200億美元的醫療開支。心肌梗死（最常見的心血管疾病）會導致心臟肌肉細胞局部死亡。由于心肌細胞無法再生，傷口處就會形成疤痕。而疤痕組織就是在成纖維細胞對免疫細胞分泌的化學因子及環境刺激做出反應時產生的。過量的疤痕組織將導致心臟輸出減少并導致心衰。因此調節成纖維細胞激活的因子可以被用于治療相關疾病。

　　【10】Nature：重大突破！利用單細胞轉錄組分析揭示成纖維細胞轉化為心肌細胞機制

　　doi：10.1038/nature24454

　　在心臟病發作后，通過逆轉瘢痕組織產生健康的心肌組織將會引發心臟學和再生醫學領域的變革。在實驗室中，科學家們已證實將心臟成纖維細胞（瘢痕組織細胞）轉化為心肌細胞是可行的，但是梳理出這是如何發生的細節并不是件容易的事情，而且將這種方法用于臨床實踐或甚至其他的基礎研究項目中一直都是難以實現的。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學的研究人員將微流體單細胞RNA測序與數學建模、遺傳方法和化學方法結合在一起，描述了從成纖維細胞到心肌細胞的細胞命運轉化期間逐步發生的分子變化。在北卡羅來納大學醫學院病理學與實驗室醫學助理教授Li Qian博士的領導下，這些研究人員不僅成功地重建了單個成纖維細胞在這個過程中選擇的路徑，而且還鑒定出在成纖維細胞轉化為心肌細胞期間發揮著重要作用的分子通路和關鍵性調節物，相關研究結果發表在Nature期刊上。