一文讀懂中國抗抑郁藥物研發進展

　　抑郁癥是一種復雜的多維度、異質性疾病，也是一種全球范圍內常見的精神疾病，全球累及患病人數超3.5億。

圖1 全球抑郁癥患者人數地域分布

　　在我國有5400萬人患有抑郁癥，相當于100個人里至少有3個抑郁癥患者。據北京大學第六醫院黃悅勤教授等最新發表在《柳葉刀·精神病學》上的中國首次全國性精神障礙流行病學調查顯示，抑郁癥的加權12月患病率及終生患病率，分別為3.6%和6.8%。

　　由于抑郁癥發病的年齡高峰為20-50歲的中青年，這一年齡段的患者多為職業人群，抑郁癥患者常常飽受疾病帶來的巨大的身心折磨，工作能力下降、難以處理人際關系還給患者及社會帶來巨大的經濟負擔。更有甚者，對生命安全造成嚴重威脅，預測表明世界范圍內，每40秒就有一名抑郁癥患者死于自殺。

　　本文將會重點關注抑郁癥用藥市場以及在我國治療藥物情況，并由專家對疾病認知及治療提出建議。

　　抗抑郁癥藥物市場現狀

　　全球范圍來看，根據IMS市場數據，2018年全球抗抑郁藥市場銷售77.55億。在全球TOP10品牌中，武田和靈北聯合開發的氫溴酸伏硫西汀（商品名Brintellix?/Trintellix?）以8.3億元銷售額位居榜首。其次為大冢和靈北聯合開發的Brexpiprazole（商品名Rexulti?）、BAUSCH HEALTH的氫溴酸安非他酮（商品名Aplenzin?）、大冢制藥的阿立哌唑（商品名Abilify?）等。

　　從中國來看，隨著近年抑郁癥患者的不斷增加，市場規模呈現出逐年增容趨勢。根據公開數據分析，2013年-2018年我國抗抑郁藥市場銷售從41億元增長至87億元，今年預計將超過95億元。

　　在全國整體抗抑郁藥市場中，醫院用藥占93%以上，其中進口藥占約58%，靈北、輝瑞、禮來貢獻了大部分銷售額。在國內抗抑郁藥銷售排名TOP10中，靈北、輝瑞和山東京衛制藥占據前三甲。此外，在TOP10中，國內藥企已占據半數：除了山東京衛制藥外，還包括華海藥業、康弘藥業、四川科倫、上藥中西制藥等四家藥企。

　　中國近10年上市的抑郁癥藥物

　　目前，抑郁癥藥物治療主要是抗抑郁藥物，主要是在其他治療不成功或者由于病情嚴重或缺乏治療途徑而無法進行心理治療的情況下選擇藥物治療。依據《中國抗抑郁障礙防治指南2015基本版》，A級推薦藥物主要為選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）藥物，如“五朵金花”：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。

圖2 抗抑郁藥類型

　　目前，國內市場上，抗抑郁藥物已達30余種，但近10年來，中國獲批上市的抗抑郁藥物僅3個，分別為鹽酸米那普侖、阿戈美拉汀和氫溴酸伏硫西汀（如下圖）。

圖3 近十年中國獲批上市的抗抑郁藥物

　　氫溴酸伏硫西汀（Vortioxetine Hydrobromide）

　　伏硫西汀（Vortioxetine，商品名：心達悅?），是由丹麥靈北公司與武田制藥聯合研發的抗抑郁藥物，并于2013年先后在美國和歐盟獲批上市，2017年獲得NMPA的批準，截止目前已獲得全球70多個國家和地區的監管機構的上市許可，用于治療成人抑郁癥。其結構式如圖。

圖4 氫溴酸伏硫西汀化學結構式

　　氫溴酸伏硫西汀是一種非經典藥理機制的多模式抗抑郁藥物，作用于6個靶點（5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT3，5-HT7以及SERT），通過抑制5羥色胺轉運體的再攝取和調節5-HT受體活性來發揮抗抑郁療效。

　　伏硫西汀能夠有效治療中度抑郁癥，2018年第2-4季度銷售額達479萬元。國內尚無仿制藥上市，該化合物ZL將于2022年10月在國內到期。目前，國內僅有揚子江藥業集團一家企業申報氫溴酸伏硫西汀仿制藥。

　　阿戈美拉汀（Agomelatine）

　　阿戈美拉汀（商品名：維度新?）是由施維雅公司研發的新型抗抑郁藥物，其作用機制突破了傳統的單胺類遞質系統，通過激活褪黑素受體1A和1B（MT1和MT2），以及拮抗5-HT2C受體，發揮抗抑郁藥效的同時兼具調節生物節律的作用。該化合物結構如下圖。

圖5 阿戈美拉汀化學結構式

　　該藥物于2009年首次在歐盟獲批上市，并于2010年在我國上市。目前，阿戈美拉汀已被推薦作為治療伴有睡眠障礙抑郁癥患者的一線治療藥物，且納入2019年國家醫保目錄。

　　2014年，江蘇豪森藥業集團生產的阿戈美拉汀首仿藥物獲批上市，并很快迅速占據阿戈美拉汀國內市場份額。2018年阿戈美拉汀國內銷售額達1.41億元，其中江蘇豪森藥業集團占據99.9%的市場份額。目前，國內共有27家企業申報（或聯合申報）阿戈美拉汀仿制藥制劑；其中，僅1家企業目前處于生產現場檢查，其他企業均已獲批臨床。

　　鹽酸米那普侖（MilnacipranHydrochloride）

　　鹽酸米那普侖最早是由Pierre Fabre（皮爾法伯）公司研發，并于1996年首次在法國獲批上市，隨后分別于1999年和2010年在日本和中國獲批上市，用于治療抑郁癥，2009年在美國獲批新適應癥纖維肌痛綜合征。其化合物結構如下圖。

圖6 鹽酸米那普侖化學結構式

　　鹽酸米那普侖是一種新型的抗抑郁藥，作用于SERT和NET，是唯一一個NET作用大于SERT的SNRIs藥物，其抗抑郁藥效較強，已納入基藥目錄及醫保目錄。目前，國內市場上鹽酸米那普侖僅有上海現代制藥一家仿制藥企業生產并銷售，2018年國內銷售額為4263萬元。

　　近期抗抑郁癥臨床在研品種

　　截至目前中國臨床在研抗抑郁癥品種共計27個，包括12個臨床III品種（其中有4個已終止），8個臨床II期品種、1個臨床I/II期品種和5個臨床I期品種。其中大部分均為已上市藥物擴展抑郁癥適應癥。除此之外，僅有1個創新靶點即Glycinetransporter 1，但該靶點已有12個終止研發臨床品種。

　　全球范圍內，2019年3月19日，美國FDA批準Sage Therapeutics研發的Zulresso（brexanolone）靜脈注射劑上市，用于治療成年女性中度和重度產后抑郁癥。Zulresso成為首個用于治療產后抑郁癥的獲批藥物。

　　此外，強生集團旗下的楊森（Janssen）公司的突破性療法也獲得FDA批準上市，用于治療成年治療抵抗性抑郁癥患者，Spravato是30年來第一款具有創新作用機制的獲批抗抑郁療法，其成分是氯胺酮（ketamine）的S鏡像異構體。

　　值得一提的是，2019年9月5日，國內企業普洛藥業全資子公司浙江巨泰藥業有限公司的鹽酸安非他酮緩釋片獲FDA批準，用于治療中重度抑郁癥以及季節性情感障礙。原研藥物由VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SR研發，于2003年8月28日在美國上市。

　　專家建議：提高疾病認知 保持心理健康

　　目前公眾對抑郁癥的了解更多地局限在情感癥狀，比如情緒低落、興趣減低、悲觀、思維遲緩、缺乏主動性、飲食、睡眠差等。很多抑郁癥患者有軀體癥狀表現。但是，軀體癥狀常常掩蓋原有疾病，使臨床醫生不易及時做出抑郁癥診斷，影響抑郁癥的就診率、檢出率以及早期診斷。另外，由于認知率還不夠高，有很多人沒有意識到這是一個可以治療的疾病。因此，相比于其他慢性疾病，抑郁癥的就診率處于較低水平，每10個患者里面僅有2位尋求醫療幫助或接受治療。

　　南京醫科大學附屬腦科醫院副院長張寧教授認為，抑郁癥面臨最大的問題是絕大數人沒有去求治。“他不了解、不認為這是一個問題，不認為這是一個疾病，導致沒有任何的治療經歷，沒有獲得過任何形式的干預。”

　　實際上，大部分的問題通過早期的干預達到可以緩解，阻止進一步發展成疾病。張寧教授強調，“早發現、早預防、早治療，提高公眾對于抑郁癥的認知水平是非常必要的”。同時，張寧教授也建議，“日常生活中，大家需要重視心理品質的培養，關注心理健康。”

圖7 抑郁癥治療選擇來源：新浪醫藥整理