上海交大團隊：PD1治療HNSCC的潛在預測標志物和聯合靶標

　　對調節腫瘤微環境（TME）的腫瘤細胞衍生的小細胞外囊泡（sEV）的研究為頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的靶向治療提供了策略。

　　2022年5月6日，上海交通大學嚴明及陳萬濤共同通訊在Journal of Extracellular Vesicles（IF=26）在線發表題為“CD73 in small extracellular vesicles derived from HNSCC defines tumour-associated immunosuppression mediated by macrophages in the microenvironment”的研究論文，該研究證明了源自 HNSCC 癌細胞的 sEVs 攜帶 CD73 (sEVsCD73)，促進惡性進展并介導免疫逃避。在 TME 中被腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 吞噬的 sEVsCD73 可誘導免疫抑制。

　　HNSCC 微環境中較高的 CD73high TAMs 浸潤水平與較差的預后相關，而 sEVsCD73 激活 TAMs 中的 NF-κB 通路，從而通過增加 IL-6、IL-10、TNF-α 和 TGF 等細胞因子的分泌來抑制免疫功能-β1。sEVsCD73 的缺失通過逆轉免疫抑制增強了抗 PD-1 治療的敏感性。此外，循環 sEVsCD73 增加了淋巴結轉移的風險和更差的預后。總之，該研究表明源自腫瘤細胞的 sEVsCD73 有助于免疫抑制，并且是 HNSCC 免疫檢查點治療中抗 PD-1 反應的潛在預測因子。

　　免疫檢查點阻斷（ICB）是逆轉腫瘤治療中免疫抑制的有效策略。抗程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1) 療法已被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準作為轉移性或不可切除的復發性頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 患者的一線治療，這是一種侵襲性癌癥的總體 5 年生存率約為 50%，而超過 65% 的患者出現局部復發或淋巴結轉移。盡管抗 PD-1 治療提高了整體治療效率，但只有 15%–20% 的患者從中受益。因此，迫切需要在對抗 PD-1 治療不敏感的患者中重新激活免疫反應的策略。

　　腫瘤微環境 (TME) 影響患者對 ICB 的反應。作為物質轉化的載體，細胞外囊泡 (EV) 是免疫逃避的重要貢獻者，對于指導患者選擇和治療決策具有重要價值。小型細胞外囊泡 (sEV) 的直徑范圍為 30-150 nm，并通過自分泌或旁分泌途徑調節細胞功能。攜帶豐富的生物活性分子（如蛋白質、核酸和脂質）的 sEV 會傳播信號以重塑 TME 并加速腫瘤進展，這可能會阻礙免疫治療。例如，TME 中的 sEV 會抑制 CD8+ T 細胞的激活，從而導致對抗程序性死亡配體 1 (PD-L1) 治療不敏感。

　　腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 在 TME 中起著至關重要的作用，并且可能被 sEV 極化為與預后不良相關的免疫抑制表型。越來越多的證據表明，錨定在腫瘤細胞膜上的癌蛋白被釋放到 TME 中并誘導一系列下游級聯反應，其中包括 sEV，從而改變免疫細胞的功能。因此，T 細胞輔助受體之外的新興治療策略正專注于 TME 重塑。然而，在制定抗癌治療策略時，應考慮 sEV、免疫細胞和 TME 之間相互作用的復雜性。

　　CD73 在 HNSCC 患者的腫瘤細胞衍生的 sEV 中過表達（圖源自Journal of Extracellular Vesicles ）

　　在這項研究中，發現 HNSCC 衍生的 sEV 中的 CD73 蛋白水平顯著高于正常細胞衍生的 sEV。CD73 由 NT5E 編碼，是一種主要以膜結合形式存在的外核苷酸，在各種類型的腫瘤中過表達，與腺苷 (ADO) 代謝和預后不良有關。在 TME 中，CD73 在各種細胞的膜上檢測到，包括腫瘤細胞、調節性 T 細胞 (Tregs)、自然殺傷 (NK) 細胞和巨噬細胞，從而誘導免疫抑制和免疫逃逸，促進腫瘤進展。

　　最近的一項研究表明，CD73 是一種特異性免疫治療靶點，可改善對免疫檢查點治療的抗腫瘤免疫反應。抗 CD73 藥物的臨床試驗仍處于早期階段。該研究發現 sEV 中的 CD73 (sEVsCD73) 將 TAM 極化為免疫抑制表型并觸發腫瘤逃逸機制。此外，該研究結果表明，sEVsCD73 是 HNSCC 中 ICB 的潛在組合靶點，并改善了對 ICB 的反應。