上海同濟大學Cell子刊揭示細胞信號切換開關

　　來自上海同濟大學醫學院、美國Mayo臨床中心的研究人員在新研究中證實，SIRT1-TopBP1信號軸發揮轉換開關作用，調控了代謝檢查點反應和DNA損傷檢查點反應。這一研究發現在線發表在《分子細胞》（Molecular cell）雜志上。

　　上海同濟大學醫學院的袁健（Jian Yuan）教授以及美國Mayo臨床中心的樓振昆(Zhenkun Lou)教授是這篇論文的共同通訊作者。袁健教授一直致力于DNA損傷與腫瘤發生相關性研究。工作重點集中在DNA損傷誘導腫瘤相關重要因子去泛素化及去乙酰化修飾與腫瘤發生信號調控網絡相關性研究。

　　健康細胞并不只是碰巧存在的事物。隨著它們的生長和分裂，它們需要制約和平衡，確保它們在適應周圍環境改變的同時能正常發揮功能。而只有當具有充足的代謝資源以及DNA完好無損時，細胞才會執行DNA復制。營養限制和DNA損傷可分別引發代謝檢查點反應和DNA損傷檢查點反應。

　　代謝檢查點反應是確保細胞的代謝狀態能夠精確轉化為適當的細胞反應的一種細胞機制，其由代謝信號、感受器、傳感器和效應器構成。生物有機體基因組 DNA經常會受到內源或外源因素的影響而導致結構發生變化,產生損傷；在長期進化過程中,有機體也相應形成了一系列應對與修復損傷DNA,并維持染色體基因組正常結構功能的機制。其中DNA損傷檢驗點就是在感應DNA損傷的基礎上,對損傷感應信號進行轉導,或引起細胞周期的暫停,從而使細胞有足夠的時間對損傷DNA進行修復,或最終導致細胞發生凋亡。

　　去乙酰化酶1（SIRT1）是一種依賴于NAD+的組蛋白去乙酰化酶，在正常細胞的DNA損傷修復、細胞周期調控、抑制細胞凋亡、抵抗氧化逆境和延長細胞壽命方面起著重要作用。通過對組蛋白和非組蛋白進行修飾發揮去乙酰化作用,SIRT1參與了神經保護,卡路里攝入適應,器官代謝,染色質沉默,長壽和維持基因組穩定等許多重要生理功能的調節。盡管有研究證實，SIRT1的活性受到了代謝應激和DNA損傷的調控，對于它在這些應激引導的檢查點反應中所起的作用仍不清楚。

　　在這篇文章中研究人員報告稱，發現SIRT1-TopBP1信號軸充當了兩個檢查點的轉換開關。在葡萄糖剝奪的情況下，SIRT1會被激活，導致 TopBP1脫乙酰化，使得TopBP1與Treslin分離，DNA復制受到抑制，激活代謝檢查點反應。與之相反，在基因毒應激狀態下SIRT1活性受到抑制，會促進TopBP1乙酰化，后者是TopBP1與Rad9相互作用以及ATR-Chk1信號通路激活的重要條件。進一步的機制研究證實，乙酰化可改變TopBP1的構象，由此促進了在DNA復制和檢查點活化中它與不同伴侶互作。

　　綜上所述，新研究確定了SIRT1-TopBP1信號軸是代謝檢查點反應和DNA損傷檢查點反應調控中一個關鍵的信號模體。