上海有機所在二氟卡賓化學方面研究取得進展

　　二氟卡賓是一種活潑的反應中間體，可以實現多種化學反應，如X-H鍵(X = O, N, S等)的插入反應、重鍵的[2+1]環加成等。尋找高效二氟卡賓試劑、發現新穎二氟卡賓反應是有機氟化學的一個重要研究方向。

　　S. A. Fuqua和D. J. Burton等在上世紀六十年代就實現了醛、酮的Wittig二氟烯基化(ClCF₂CO₂Na + Ph₃P + RCHO → RCH=CF₂)，但反應機理一直不明確。中國科學院上海有機化學研究所有機氟化學院重點實驗室的肖吉昌課題組通過對該反應的深入研究，首次合成出了其關鍵反應中間體——二氟乙酸鏻內鹽(Ph₃P+CF₂CO₂-, PDFA)，證實了該反應機理，并實現了這一反應中間體的公斤級制備。研究發現，Ph₃P+CF₂CO₂--不僅可以作為Wittig型二氟烯基化試劑，而且也能成為高效的二氟卡賓試劑。與以往大多數二氟卡賓試劑不同的是：不需要外加任何添加劑或堿，Ph₃P+CF₂CO₂-在溫和加熱條件下即可釋放二氟卡賓(Chem. Commun. 2013, 49, 7513-7515； 2015, 51, 8805-8808； Chem. Eur. J. 2013, 19, 15261-15266)。

　　 一般認為，三氟甲硫基負離子(CF₃S-)可由三氟甲基負離子(CF₃-)與硫反應得到，而三氟甲基負離子(CF₃-)也能從二氟卡賓(:CF₂)與氟離子(F-)反應生成。該課題組發現，由Ph₃P+CF₂CO₂-產生的二氟卡賓確實能與氟離子和硫反應，實現鹵代烷的三氟甲硫基化。而且由于該反應無需任何過渡金屬、反應速度很快(5分鐘)，他們與哈佛醫學院的梁歡課題組合作，將該策略成功應用于18F標記的三氟甲硫基化(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13236-13240)。然而，進一步的機理研究表明，從二氟卡賓到三氟甲硫基負離子的轉化并非經歷上述普遍認為的過程，而是二氟卡賓先與硫反應生成硫代氟光氣(S=CF₂)，然后再結合氟離子形成三氟甲硫基負離子，這樣產生的三氟甲硫基負離子可以很好地實現α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化，也同樣發展成了一種高效的18F標記方法(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3196-3200)。由于18F標記的診斷試劑是PET(正電子發射斷層掃描)技術的核心與基礎，Ph₃P+CF₂CO₂-——這一新的二氟卡賓試劑及其反應在PET醫學影像診斷試劑的研究與開發中，有潛在的應用前景。

高效二氟卡賓試劑與單質硫的反應及在18F標記三氟甲硫基化反應中的應用

　　上述反應展現了二氟卡賓可以成為一種制備硫代氟光氣(S=CF2)的實用方法。盡管硫代氟光氣具有獨特的反應性能，但由于其制備困難、沸點低、毒性高等缺點，一直未能實現廣泛應用。在上述研究基礎上，進一步研究了硫代氟光氣的反應。發現硫代氟光氣可以與不同結構的胺發生反應，分別得到硫代氟甲酰胺(可進一步轉化為三氟甲基胺)、異硫氰和二氟甲硫基取代的芳香雜環。反應溫和高效，硫代氟光氣不需分離、在反應體系中迅速轉化，有效避免了硫代氟光氣制備、存儲和運輸中潛在的危險和不便(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16669-16673)。該反應可以高效構建含二氟甲硫基的芳雜環，相較于該類分子的已有合成方法具有明顯優勢，有望用于含氟藥物的研究開發。

　　 上述工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的資助。

氟代硫光氣與胺的反應及二氟甲硫基雜環分子的合成