二氟卡賓反應——有機氟化學的一個重要研究方向

　　 二氟卡賓是一種活潑的反應中間體，可以實現多種化學反應，如X-H鍵(X = O, N, S等)的插入反應、重鍵的[2+1]環加成等。尋找高效二氟卡賓試劑、發現新穎二氟卡賓反應是有機氟化學的一個重要研究方向。

　　S. A. Fuqua和D. J. Burton等在20世紀60年代就實現了醛、酮的Wittig二氟烯基化(ClCF2CO2Na + Ph3P + RCHO → RCH=CF2)，但對反應機理一直不明確。中國科學院上海有機化學研究所有機氟化學重點實驗室肖吉昌課題組通過對該反應的深入研究，首次合成出了其關鍵反應中間體——二氟乙酸鏻內鹽(Ph3P+CF2CO2-, PDFA)，證實了該反應機理，并實現了這一反應中間體的公斤級制備。該課題組發現，Ph3P+CF2CO2-不僅可以作為Wittig型二氟烯基化試劑，也可以作為高效的二氟卡賓試劑。與以往大多數二氟卡賓試劑不同的是：Ph3P+CF2CO2-在溫和加熱條件下即可釋放二氟卡賓，且不需要外加任何添加劑或堿(Chem. Commun. 2015, 51, 8805-8808)。

　　作為二氟卡賓試劑，Ph3P+CF2CO2-可實現多種不同的反應。他們發現，二氟卡賓能與硫單質或硒單質反應產生硫代氟光氣或硒代氟光氣，并因此發展了三氟甲硫基化和三氟甲硒基化方法。三氟甲硫基化反應迅速高效，該方法就被成功應用到18F-標記的三氟甲硫基化反應中(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13236-13240； Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3196-3200)。硫代氟光氣具有親電性，可和胺類親核試劑反應得到不同結構的產物，較為有趣的是HCF2S-取代雜環(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16669-16673)。

　　二氟卡賓與硫/硒單質的反應展現了二氟卡賓一類新的反應性能，使得他們有興趣去探索二氟卡賓與合適氧源或氮源的反應。發現以氨基鈉或氨氣為氮源時能夠產生氰根離子(CN-)，并利用這一過程實現了光催化下的氰基二氟甲基化。反應中Ph3P+CF2CO2-既作為二氟卡賓試劑提供CN-的碳源，又可捕獲質子生成二氟甲基化試劑(Ph3P+CF2H X-)，從而產生HCF2.自由基。盡管氰基化反應已有長足發展，但常用氰基化試劑如TMSCN或KCN等存在毒性大或易揮發等缺點而受到限制。由二氟卡賓產生氰根離子，避免了氰基化試劑的直接使用；試劑廉價易得，反應可同時引入CN和HCF2基團，這一簡便方法有望應用于活性分子的合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6079-6083)。