肖吉昌團隊：二氟卡賓氧化及18O標記的三氟甲氧基化

　　二氟卡賓化學已有很長研究歷史。雖然二氟卡賓的反應早在1947年[1]就有涉及，但二氟卡賓（difluorocarbene）這個概念直到1960年才被首次提出[2]。此后人們對二氟卡賓結構及其反應活性獲得了越來越深刻的認識。二氟卡賓是一種單線態結構，氟原子上孤對電子對碳原子上空p軌道的反饋（氟原子的推電子作用）以及氟原子的強吸電子效應使得二氟卡賓成為一種缺電子的活潑中間體，導致其氧化反應具有較大挑戰性。

　　中國科學院上海有機化學研究所的肖吉昌研究員課題組曾經發現，二氟卡賓能和硫、硒等單質反應，分別生成硫代氟光氣（CF2=S）[3-5]和硒代氟光氣（CF2=Se）[6]。氧、硫和硒是同族元素，于是他們推測，二氟卡賓也應該能被氧化為氟光氣（CF2=O）。然而，這一氧化過程不僅很難發生、而且不易直接證明，因為氟光氣活性較高，難以在有機反應過程中進行檢測。氟光氣具有親電性，可以和氟負離子反應產生三氟甲氧基負離子，他們通過二氟卡賓實現的三氟甲氧基化反應驗證了二氟卡賓氧化這一反應過程。與硫/硒元素不同，采用氧元素的單質（氧氣和臭氧）都沒有觀察到二氟卡賓氧化產物的生成。通過大量條件篩選發現，二苯基亞砜（Ph2S=O）能夠有效氧化二氟卡賓得到氟光氣（:CF2+Ph2S=O→CF2=O）。這一反應過程由“Ph2S=O/Ph3P+CF2CO2-/AgF”體系實現的鹵代物三氟甲氧基化、反應活潑中間體監測以及DFT計算而得以證明。

Relative free energies for difluorocarbene-oxidation-based trifluoromethoxylation. All calculations were performed in Gaussian 09 D01 package.

　　該反應是一種合成三氟甲氧基分子的較好方法，同時還可應用于18O-標記的三氟甲氧基化反應。18O-標記在蛋白質組學和有機合成等領域有重要應用。雖然已有不少三氟甲氧基化方法，但都難以用于18O-標記。他們以Ph2S=18O（18O含量：89%）為試劑，可高標記率地得到產物。另外，由于CF3O基團是通過外加氟離子而形成、且該三氟甲氧基化反應非常迅速，因此，該策略可望用于18F-標記的PET診斷試劑研發。

括號外為分離產率；括號內為18O-標記率。

　　這一成果近期發表在Nature Communications 上，文章的第一作者是于蛟博士；指導老師為肖吉昌研究員（中國科學院上海有機化學研究所，有機氟化學重點實驗室）。

　　參考文獻：

　　1. Park, J. D.； Benning, A. F.； Downing, F. B.； Laucius, J. F.； McHarness, R. C. Ind. Eng. Chem., 1947, 39, 354-358.

　　2. Birchall, J. M.； Cross, G. W.； Haszeldine, R. N. Proc. Chem. Soc. London, 1960, 81-81.

　　3. Zheng, J.； Wang, L.； Lin, J. -H.； Xiao, J. -C.； Liang, S. H. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13236-13240.

　　4. Zheng, J.； Cheng, R.； Lin, J. -H.； Yu, D. H.； Ma, L.； Jia, L.； Zhang, L.； Wang, L.； Xiao, J. -C.； Liang, S. H. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3196-3200.

　　5. Yu, J.； Lin, J. -H.； Xiao, J. -C. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 16669-16673.

　　6. Chen, X. -L.； Zhou, S. -H.； Lin, J. -H.； Deng, Q. -H.； Xiao, J. -C. Chem. Commun., 2019, 55, 1410-1413.