上海生科院發現MST4激酶調控免疫炎癥的功能機制

　　2月2日，國際免疫學學術期刊Nature Immunology 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組與王琛組合作的最新成果The kinase MST4 limits inflammatory responses through direct phosphorylation of the adaptor molecule TRAF6。在該項工作中，研究人員發現了MST4激酶在天然免疫中直接磷酸化TRAF6，影響其寡聚與泛素化活性，從而調控TLR信號通路的功能與機制。

　　在天然免疫應答過程中，Toll樣受體識別病原相關分子模式，并可通過信號分子TRAF6迅速激活免疫炎癥反應，以達到清除病原的目的。然而，過度的免疫反應卻會導致感染性休克，給機體造成嚴重損傷。因此，在健康機體中，免疫炎癥反應必須受到精確的調控，以確保在清除病原的同時不給自身機體帶來傷害，即達成免疫穩態。

　　在該項工作中，周兆才研究組的焦石，張振，李川川等研究人員通過對感染性疾病臨床樣本的分析，發現生發中心激酶家族成員MST4表達顯著異常。進一步在細胞水平和小鼠體內的研究發現，MST4的表達水平動態響應細菌等感染性刺激。通過深入剖析這一現象背后的分子機制，研究人員發現，MST4可以直接結合并磷酸化炎癥相關重要信號分子TRAF6，影響其自身寡聚與泛素化活性，從而抑制其下游促炎細胞因子的產生。因此，MST4表達水平的波動可以直接轉換成對免疫炎癥反應的調控。最后，研究人員利用小鼠模型對MST4的功能與機制進行了驗證，發現在感染性休克病理過程中，MST4主要依賴于巨噬細胞，對過度免疫反應起到類似剎車作用，從而保護機體。該項研究揭示了MST4在天然免疫中的重要功能與作用機制，為免疫炎癥相關疾病的診療提供了新的思路。相關研究成果已申請ZL。

　　近年來，周兆才研究組圍繞STRIPAK這一“激酶-磷酸酶”超分子復合物，展開癌癥與炎癥信號轉導方面的系統性研究，取得了階段性進展。主要解析了一系列生發中心激酶的活性調控機制，及STRIPAK超分子復合物的裝配特性；發現了STRIPAK組分Hippo激酶所介導信號通路的調控新機制，為臨床診療、藥物研發等提供理論依據與候選策略。部分研究結果已經發表于Cancer Cell、Structure、Cell Research、J Biol Chem 等雜志。

　　該項工作得到了中科院上海生科院生化與細胞所研究員黃超蘭、王紅艷、趙允、周金秋、李林等以及北京大學教授蔣爭凡的大力幫助，并得到了中科院、國家科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委的經費支持。