誘導細胞凋亡是一種有效的抗腫瘤策略。然而如何選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡，降低對正常細胞的損傷，對腫瘤研究者來說一直都是一項挑戰。中科院上海藥物研究所俞強課題組與龍亞秋課題組合作，于3月29日報道了一個可以選擇性誘導腫瘤細胞發生凋亡的全新結構的小分子化合物NPP，并對其選擇性抗腫瘤的分子機制進行了深入研究。
研究發現，含丙炔酸酯結構的NPP可以在被細胞色素P450酶代謝的過程中產生活性氧ROS。腫瘤細胞由于長期處于氧化應激狀態，在NPP誘導的 ROS刺激下容易越過臨界點發生細胞死亡，而正常細胞基礎ROS水平低，抗氧化能力強，能夠抵御一定程度的ROS刺激。在三十多株細胞系上對NPP進行敏感性研究，發現該化合物對于p53突變的腫瘤細胞具有特別的選擇性，將非轉化細胞的p53基因沉默之后，細胞對NPP的敏感度顯著上升。將NPP與其他 ROS誘導劑進行比較，發現活性氧產生的方式、劑量、時程以及地點都會影響細胞的命運。
研究提示，NPP并非通過線粒體和內質網上的P450酶發生作用，而是被細胞膜附近的P450代謝，在近膜區域產生ROS，抑制酪氨酸磷酸酶PTP 的活性和JAK/STAT信號，啟動線粒體介導的細胞凋亡程序。利用腫瘤細胞氧化應激的特性進行選擇性的治療，是近幾年提出的新策略，該策略的安全性和有效性急需進一步的證明。這項研究不僅提供了一個具有良好活性和選擇性的抗腫瘤化合物，同時對于理解活性氧的產生和功能，以及基于活性氧的抗腫瘤策略潛在的應用前景具有重要的指導意義。該研究已正式發表于生化領域國際雜志The Journal of Biological Chemistry 上。
研究工作得到了國家自然科學基金、國家科技部、國家重點基礎研究發展計劃的資助。
NPP分子機制示意圖
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