上海藥物所構建喹唑啉和苯并咪唑的新合成方法

　　中國科學院上海藥物研究所龍亞秋研究組基于氧化偶聯反應的機理，精巧地設計了N-烷基-N'-苯基甲脒底物，第一次實現了通過溶劑極性或氧化劑體系調控sp3 C?H/sp2 C?H或N?H/sp2 C?H的直接偶聯，從而選擇性合成喹唑啉和苯并咪唑。該方法不需要任何金屬、堿或其他添加劑，具有直接、高效、原子經濟性高、環境友好、底物結構適用性廣泛等優點。該工作于今年6月發表于美國化學會旗下的 Organic Letters (2014, 16, 2822-2825)，并入選Organic Letters 當月的The Most Read Articles。研究工作得到國家自然科學基金的支持。

　　類藥優勢骨架喹唑啉和苯并咪唑存在于多種生物活性分子和藥物中，顯示抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗糖尿病等廣譜生物活性。雖然目前已有多種方法合成喹唑啉與苯并咪唑母核，但是這些方法大都需要特殊的原料、多步反應、嚴苛的反應條件和過渡金屬的催化。因此，發展一種簡單、高效、綠色的方法來合成這些結構十分必要。

　　龍亞秋研究組應用C-H氧化活化/官能團化的機理，從N-烷基-N'-苯基甲脒底物出發，開發了醋酸碘苯介導的直接脫氫環化反應構建喹唑啉和苯并咪唑的新合成方法。通過溶劑極性的選擇，該反應可以高化學區域選擇性地實現sp3 C-H鍵或N-H鍵與sp2 C-H鍵之間的交叉脫氫偶聯，從而方便高效地得到多取代喹唑啉或苯并咪唑衍生物。進一步的氧化體系優化，提供了氧化劑調控的喹唑啉和苯并咪唑的發散型合成方法。以廉價的K2S2O8作氧化劑，催化量的TEMPO存在下，N-烷基-N'-苯基甲脒在極性溶劑中快速高產率地轉換成多取代喹唑啉衍生物，從而為非極性溶劑中醋酸碘苯介導的喹唑啉合成方法提供了互補。共同底物N-烷基-N'-苯基甲脒可由價廉易得的羧酸、苯胺和脂肪胺/芐胺通過兩種偶聯反應途徑合成得到，從而保證了寬泛底物結構類型的可獲得性，有利于結構多樣性化合物庫的構建。

　　基于優勢骨架建立結構多樣性、類藥性的聚焦型化合物庫，進而發現和研究其生物活性多樣性，從而拓展了新結構新機理的先導化合物的發現途徑。龍亞秋研究組聚焦于藥物分子和天然產物中廣泛存在的雜芳環結構，如喹諾酮（酸）、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、萘啶等，立足于原子經濟性和環境友好性特點，開展了藥物優勢骨架的無金屬參與、C-H直接官能團化的綠色合成方法學研究（Chem. Comm. 2013, 49, 5313-5315； J. Org. Chem. 2014, 79, 4727-4734； Org. Lett. 2014, 16, 2822-2825）。在此基礎上的生物活性多樣性研究發現了新結構的多重酪氨酸激酶抑制劑 (J. Med. Chem. 2012, 55, 9492-9509)、靶向非活性構像的PTP1B抑制劑 (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17075-17084； Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 3670-3683)、整合酶-LEDGF/p75相互作用抑制劑 (Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5963-5972)，以及HCV NS5B的小分子變構抑制劑等 (化學學報 2014，72, 906-913, 封面文章)。

上海藥物所構建喹唑啉和苯并咪唑的新合成方法