專訪80后“博導”馬瑜婷：腫瘤免疫的黃金時代舞出的精彩

　　2016年是中國醫學科學院建院60周年，北京協和醫學院建校100周年。作為中國醫學科學院大家庭的新成員，蘇州系統醫學研究所于10月31日主辦了院校慶系列活動——“免疫調節、微環境與腫瘤治療”學術研討會，為同行們帶來了一場學術盛宴。會議期間，生物探索記者有幸采訪了這次會議的主要組織者，國家“青年千人”馬瑜婷研究員。

　　進入免疫學研究領域的機緣如何？如何克服科研生活中寂寞和挫折？為何決定回國發展？在科研工作中如何選擇獨特的切入點？在對這些問題的回答中，筆者真切感受到了這位有主見、熱情樂觀、干勁十足的“80后”女科學家的魅力。

　　1因為恩師的鼓勵，步入免疫學大門

　　馬瑜婷本科就讀于華中科技大學生物技術專業。大學期間，她曾積極選修多門專業課程，其中包括由同濟醫學院施靜教授講授的神經生物學。一次課后與施教授交流時，她偶然談及自己對免疫學最感興趣，很希望系統性的學習相關知識。施教授熱情地推薦了同濟醫學院的免疫學系，而她則興奮地請求施教授代為轉達自己的求學意愿，并主動留下聯系電話。

　　“原以為教授們工作繁忙，很快就會忘記。但沒想到，一個月后，我居然接到同濟醫學院免疫學系龔非力教授的電話。”馬瑜婷回憶道。大學畢業前，她有機會出國深造或進入寶潔公司工作，但最終，她被同濟免疫學系的良好科研氛圍所吸引，選擇跨專業報考龔教授的研究生，并最終以系排名第一的成績獲得全額獎學金。馬瑜婷說：“龔非力教授是我的恩師，在學術及為人方面，他都是我最崇敬的人。先生為我開啟了免疫學的大門，并鼓勵我不斷挑戰自己。因為遇見他的機緣，我的一生被改變。”

　　2008年，馬瑜婷開始了她的出國求學之旅。初到法國，語言文化障礙、思鄉之苦是必過的關口，而她最好的解藥是潛心工作。每周工作時間近80小時。幸運的是，通過細致的觀察與深入的思索，她很快找到了課題的突破口。同時，隨著英語和法語水平的提升，她與同事及同行的交流合作也更為密切，由此獲得的重要工具，也幫她加快了實驗進程。

　　在課題取得階段性進展后，她以第一作者在J Exp Med，Cancer Res，Curr Opin Immunol，Semin Immunol等雜志發表了多篇論文。入學2年9個月后，她得到導師Laurence Zitvogel教授（法國醫學科學院院士）的特別推薦，提前完成了巴黎第十一大學免疫學博士學位的答辯，并獲得“歐洲腫瘤免疫學院博士生獎”。之后，她師從著名細胞生物學家Guido Kroemer教授，分別在法國國家健康與醫學研究院、法國巴黎第五大學從事研究工作。期間，她作為課題負責人獲得了“科德利耶青年學者獎”。此次研討會，馬瑜婷也邀請Kroemer教授作了精彩報告。在接受生物探索記者采訪時，Kroemer教授說：“瑜婷是我最棒的學生，我為她感到驕傲。很高興她在回到中國后和我的實驗室繼續合作。”

　　當被問道Kroemer教授是一名怎樣的學者時，馬瑜婷說：“他是一位非常智慧的學者。作為實驗室主任，他能夠發現課題組成員的獨特優勢，并讓成員間強強聯合，實現效率最優。他也是一位勤奮的學者，每天需要處理數百封郵件，每年發表50多篇學術論文。Guido是歐洲科學院院士、德國科學院院士、奧地利科學院外籍院士，同時擔任多家雜志的主編、編委。這些頭銜的背后是龐大的工作量。能夠高效的處理這些事務與他勤勉律己、并精通多國語言是分不開的。與他一起工作的經歷，讓我受益匪淺。”

　　2選擇“新環境”，從零出發

　　2015年9月，馬瑜婷結束了為期7年的法國求學生涯，正式加入蘇州系統醫學研究所。究竟是什么原因讓她選擇了這一剛剛起步的研究所呢？馬瑜婷告訴生物探索記者：“作出這樣的決定，一方面要感謝中國醫學科學院曹雪濤院長與系統所程根宏所長對我的鼓勵。另一方面，我與蘇州很有緣分。這座城市可以包容我們按照自己的節奏工作，同時也給我們提供了良好的科教創新平臺。此外，蘇州與國內各城市間的交通非常便利，而借助冷泉港亞洲會議等平臺，蘇州與國際學術圈緊密接軌。”

　　當被追問為什么沒有選擇國內其它已經運行穩定、體制健全的研究機構時，她說：“作為新人，在全新的研究所，與志同道合、年紀相仿的同事一起，或許更能放開拳腳做一番事業。與研究所一起成長，體會諸多從‘無’到‘有’是非常難得的經歷和鍛煉。”

　　談及在國內外做科研的差異，馬瑜婷表示，各個環境都自身的優勢和劣勢。任何一個地方都不會是完美的。我們需要做的是盡快適應它，更多的關注并充分發揮其中的優勢。國內有很多國外無法比擬的優勢，比如做事的效率、與人溝通的節奏等。

　　3在腫瘤免疫熱潮中，走出自己的路

　　近年來，腫瘤免疫療法取得了重大突破，癌癥治療的新時代似乎已經到來。但事實上，腫瘤免疫療法并非一個全新的概念。從William Coley用鏈球菌來治療腫瘤，到細胞因子及抗體的使用，再到基于樹突狀細胞的腫瘤疫苗、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、以及免疫檢查點阻斷的發現及運用，腫瘤的免疫治療已經走過了百余年跌宕起伏的歷史。

　　腫瘤產生的一個重要原因是免疫系統沒能及時的發現并清除癌細胞。人們普遍認為：作為腫瘤的常規療法，化療藥物主要是通過殺傷作用控制腫瘤發展。免疫系統在化療中是否發揮作用一直被忽視。

　　馬瑜婷所在的研究小組觀察到一個有意思的現象：對免疫系統正常的小鼠進行化療，腫瘤的發展得以有效控制；而對免疫缺陷的小鼠進行化療，藥物抗腫瘤的效果則顯著降低。以這一重要依據為基礎，在一系列的研究中，她發現：化療后，腫瘤細胞可以發生應激反應，導致多種“危險信號”分子的釋放。而這些“危險信號”可以被免疫細胞的受體所識別，并激活抗腫瘤免疫應答，從而徹底持久的清除腫瘤細胞。

　　圍繞這一方向，她已經以第一或通訊作者身份在Science，Immunity，J Exp Med，Cancer Res，Oncoimmunology等雜志發表17篇高水平論文。這些工作系統性的回答了以下問題：化療能不能誘導抗腫瘤免疫應答？哪些免疫效應細胞和分子參與其中？其活化機制如何？如何將這些新發現轉化為腫瘤免疫治療新策略？

　　近期，發表在Science雜志上題為“Chemotherapy-induced antitumor immunity requires formyl peptide receptor 1”的研究中，馬瑜婷所在的研究組發現，化療后，免疫細胞可借助FPR1受體識別腫瘤細胞釋放的Annexin A1分子。這一分子對的相互識別有助于免疫細胞與腫瘤細胞形成穩定的結合，保障腫瘤抗原的有效攝取和提呈，最終激活特異性的抗腫瘤免疫應答。對于這一研究在腫瘤治療中的可能運用，她解釋道：“通過隊列研究，我們發現FPR1基因的突變與乳腺癌、結直腸癌患者在化療后的不良預后具有顯著相關性。對患者而言，檢測這些突變會幫助他們避免一些可能無效的治療方案。一方面，這將減少化療的毒副作用，另一方面，這也會幫助患者盡早接受可能有效的療法，把握最佳的治療時機。”

　　免疫療法大勢所趨，未來或實現“攜癌長期生存”

　　目前，免疫檢查點抑制劑、CAR-T療法是癌癥免疫療法研究中的熱門領域。FDA已經批準了3個PD-1/PD-L1抗體上市，用于治療黑色素瘤、肺癌、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多種癌癥類型。雖然還未有CAR-T產品獲批，但這類療法在治療血液癌癥中取得了喜人進展。然而，受安全性、產業化困難、對實體瘤的“束手無策”、價格昂貴等影響，CAR-T療法也受到了一些爭議。

　　對此，馬瑜婷研究員表示：“CAR-T在治療血液腫瘤中起到了很好的效果，但運用于實體腫瘤治療還有一些障礙。例如，如何設計特異性靶點？CAR-T細胞能否進入腫瘤微環境？能否在體內有效發揮作用？這些都是需要解決的問題。目前，科學家們也在對這一技術進行不斷升級，如開發‘通用型’CAR-T、給CAR-T安裝‘自殺開關’等。這些研究旨在解決CAR-T技術的限制性和安全性等問題。此外，在臨床應用中，不僅要注重CAR-T生產制備的質量控制，也要重視受試患者的臨床管理，包括對各種突發情況的應急救治。只有這樣，這一技術才能為患者帶來最大的受益”。她還表示，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑取得了巨大的成功。但這種方案并不能保證激活的免疫應答具有腫瘤特異性，可能產生嚴重副作用，使其臨床應用受到一些限制。因此，馬瑜婷研究組擬從新的角度探索腫瘤的免疫治療策略。

　　她說：“腫瘤是一種復雜的疾病。不同類型的腫瘤有不同的特點，即使同一種腫瘤，不同的患者也較大差異。與熱門的抗體治療或CAR-T治療不同，我們聚焦于細胞的應激反應，希望鑒定出調控腫瘤免疫原性的分子及相關信號通路。我們試圖利用這一思路，找到較為普適的腫瘤免疫治療新策略。”

　　事實上，雖然單用免疫療法帶來諸多驚喜，但不斷發表的研究成果、接連發生的合作交易似乎都預示著免疫聯合療法將是未來癌癥治療的必然趨勢。馬瑜婷研究員對這一觀點表示認同。“在腫瘤形成早期，激活免疫反應或許足以抑制腫瘤的發展。但當腫瘤進入中晚期，甚至已經擴散時，單憑借免疫療法是難以控制腫瘤的。這時，就需要借助其它的“力量”來共同對抗腫瘤。利用化療、放療、靶向治療可以減小病灶，大大增加免疫治療的‘勝算’。最優免疫聯合治療方案的選擇將是未來科研及臨床實踐需要回答的重要問題。這一發展趨勢也將鼓勵腫瘤研究者開展更多的合作與交流。”她解釋道。

　　對于能否實現癌癥的治愈，馬瑜婷研究員認為，未來有望達到的一種狀態是“攜癌長期生存”，并且患者的生存質量會不斷提高。

　　4選擇適合自己的職業，十年磨一劍

　　如果再給你一次機會，你還會選擇科研這條路嗎？馬瑜婷爽脆的給出了肯定的回答。她說：“我一直是一個有強烈好奇心的人，也很喜歡自己動手尋找答案；同時，我很享受與人交流的過程。科研可以滿足我的這些需求，讓我樂在其中。雖然無法預計未來，但我的科研經歷必定是一筆寶貴的精神積累。”

　　在多年的科研生活中，馬瑜婷也經歷了許多次失敗。她說：“最終可以用于論文發表的數據，可能不到全部實驗結果的十分之一，那些未能發表的數據大多來自于不成功的實驗。但每一次失敗之后，都應該仔細思索如何改進實驗，是否需要調整科學假說。我的經驗是，當挫敗感無以復加時，光明往往就在不遠處。連續失敗了10次，當在第11次時成功時，那種驚喜是無與倫比的。”

　　此外，她還提到，除了實驗帶來的“坎坷”，競爭、文化差異也會給人帶來諸多壓力。“我們應該意識到，這些事件及不良情緒很快就會過去，真正能長久留存的是研究成果。所以，我們應該盡快的調整好自己，把更多的時間和精力放在真正感興趣的科學問題上。”她說，“在巴黎時，我釋放的方式就是去一趟迪士尼、或者Parc de Sceaux公園。清空不良情緒后，一切重新開始。”

　　謹記這六點，做出更好的成果

　　目前，馬瑜婷博士已經發表37篇具有重要影響力的學術論文和綜述，累計影響因子近400，他引次數超過1800次。對于如何做好科學研究，她談到以下6點心得：

　　第一，讓興趣帶領自己，興趣也是堅持的動力。

　　第二，選擇好的導師。除了學術上的指導，好的導師也會為學生的成長創造更多機遇。

　　第三，要有主動性。一方面，不能被動等待導師的安排，或全盤聽從導師的意見。另一方面，在研究方向確定后，要積極關注相關領域的最新進展。科研工作“只爭第一”，一旦同行的論文先發表，同期開展的類似工作就失去了創新性。

　　第四，要有細致的觀察力和清晰的綜合評價能力。對于實驗科學而言，最為重要的是“讓數據說話”，盡量摒棄主觀預判。

　　第五，注重溝通交流。在不違背保密原則的前提下，與值得信賴的合作伙伴、不同學科的專家多討論，有助于產生新的視角和觀點。

　　第六，堅持。這一點并不難理解，但馬瑜婷博士強調：“相對于堅持，放棄一些注定失敗的課題也需要足夠的勇氣。看似從前的工作都付之東流了，但這也是一種積累。”

　　目前，馬瑜婷研究員的課題組共有6名成員。作為一位“80后”導師，她有自己獨特的管理理念。她說：“我和團隊成員的年紀差距很小，沒有代溝。我們都處于相近的人生發展階段，理解彼此的喜怒哀樂。我的實驗室強調‘和諧’、‘合作’與‘公平’。我們一起創造出了寬松自由的實驗室文化，但圍繞課題，我們又會充滿激情的擰成一股繩。”

　　采訪的最后，馬瑜婷研究員表示，她非常歡迎志趣相投的新成員加入她的課題組，也歡迎對腫瘤免疫感興趣的學生報考她的博士生。“現在是腫瘤免疫發展的黃金時期，而我們課題組將從一個較為獨特的視角開展相關研究。此外，我們與國內外許多著名實驗室建立了良好合作，這將為大家提供更廣的科研平臺和發展機遇。”

　　采訪后記

　　短短幾天的接觸，筆者從馬瑜婷博士身上感受到了滿滿的熱情。雖然“正能量”這個詞會顯得很官方，但是這是筆者最真切的感受。她總能在當下的環境中找到一個積極的支撐點。采訪中，筆者還問了一個問題：除了免疫學，在您心目中“排第二”的學科方向是什么？她毫不猶豫地回答道：“最感興趣的是免疫學，沒有備胎。”或許，也是這份堅定成就了現在的她。