Cell子刊：桂俊團隊揭示腫瘤免疫治療新靶點

　　腫瘤微環境（TME）與腫瘤發展密切相關，大量研究顯示TME呈現高度免疫抑制狀態，CD8+T細胞是介導抗腫瘤免疫應答的關鍵效應細胞，經抗原活化后，釋放γ干擾素 （IFNγ）、顆粒酶（Granzyme）和穿孔素（Perforin）介導細胞毒性效應，殺死腫瘤細胞，也稱之為細胞毒性T淋巴細胞（CTL），然而在TME中CD8+T細胞往往處于功能失活或耗竭狀態，高表達PD-1、TIM-3等免疫抑制受體。以anti-PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑（ICB）通過阻斷免疫抑制信號重新激活CTL，是近年來癌癥治療的熱門，但臨床反應率低下，腫瘤仍然通過多種未知途徑發生免疫逃逸，揭示腫瘤免疫逃逸機制對于提高免疫治療效果至關重要。

　　2024年2月2日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院桂俊團隊聯合蘇州大學生物醫學研究院溫振科教授和南昌大學第二附屬醫院宗振副教授團隊，在 Cell Metabolism 期刊上發表了題為：Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8+ T cells 的研究論文。

　　該研究創新性發現，腫瘤分泌的成纖維細胞生長因子21（FGF21）是新型“分泌免疫檢查點”，其通過調控CD8+T細胞膽固醇代謝，致使CD8+T細胞功能耗竭，進而限制抗腫瘤免疫應答，靶向阻斷FGF21顯著恢復CD8+T細胞功能，并協同增強anti-PD-1治療效果，提示了FGF21可作為腫瘤免疫治療新靶點。

　　在腫瘤進展過程中，腫瘤細胞會分泌各種腫瘤分泌因子，通過細胞間通訊改造周圍微環境，逐步“腐化”腫瘤微環境形成有利于自身增殖的免疫抑制狀態。研究人員通過使用Proteome Profiler 固相抗體芯片對腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤細胞的分泌蛋白因子進行高通量分析，篩選到FGF21是共同高表達的分泌因子之一。FGF21屬于成纖維生長因子蛋白家族，不同于典型的FGF蛋白，FGF21缺乏肝素結合域，這使其可以釋放到血液中作為一種內分泌因子。此前研究證實FGF21在維持機體代謝穩態中發揮重要作用，在肥胖、2型糖尿病等代謝紊亂疾病中具有有益的治療潛能，但其在腫瘤發展中的作用幾乎未知。

　　研究人員發現FGF21在多種腫瘤細胞中異常高表達，其表達水平與腸癌等腫瘤患者的預后呈顯著負相關。為了探究FGF21在腫瘤進展中的作用，研究人員分別構建腸癌（MC38）、乳腺癌（E0771）以及黑色素瘤（B16F10）等FGF21敲低表達的腫瘤細胞系（shFgf21）。在免疫系統完善的野生型（Wild type，WT）小鼠中shFgf21腫瘤生長顯著受到抑制，然而在Rag2缺失（Rag2-/-）的免疫缺陷小鼠中則不受影響，表明FGF21是通過改變TME，尤其是適應性免疫應答促進腫瘤的進展。隨后他們通過流式細胞術檢測了瘤內浸潤的各種免疫細胞群，發現瘤內浸潤的CD8+T細胞比例在shFgf21腫瘤中顯著升高，效應性功能增強。而如果使用anti-CD8體內去除CD8+T細胞，shFgf21腫瘤生長明顯得到恢復，表明CD8+T細胞對于FGF21缺失介導的腫瘤抑制不可或缺。研究人員隨后在體外進行了系列抗原特異性殺傷實驗，進一步證實了腫瘤分泌的FGF21直接抑制CD8+T細胞的殺傷性功能。

　　為了闡明FGF21抑制CD8+T細胞功能的機制，研究人員分選出瘤內浸潤的T細胞進行RNA測序，結果顯示shFgf21瘤內T細胞膽固醇合成代謝相關基因顯著下調。進一步分子機制研究發現FGF21通過與活化的CD8+T細胞上FGFR1-KLB受體復合物結合，導致AKT-mTORC1-SREBP1信號通路持續性激活，致使膽固醇合成過量，誘導了CD8+T細胞功能耗竭。

　　最后研究人員使用FGF21中和抗體阻斷其增強信號，發現可顯著恢復CD8+T細胞功能，抑制腫瘤生長，并且FGF21中和抗體與PD-1抗體聯合使用呈現出非常顯著的協同治療效果。此外，注射FGF21中和抗體并不影響WT荷瘤小鼠體重、血糖、血脂等正常生理代謝，提示FGF21是一個安全有效的潛在免疫治療靶點。

　　綜上，該研究發現腫瘤分泌的FGF21通過改變CD8+T細胞膽固醇代謝，致使其功能耗竭，從而抑制抗腫瘤免疫應答，阻斷FGF21能夠恢復CD8+T細胞的抗腫瘤效應，將免疫抑制狀態重塑為免疫活化狀態，進而產生顯著的抗腫瘤效果。

　　基于該項研究，桂俊研究團隊已經申請了1項國家發明專利《FGF21作為腫瘤免疫治療靶點在制備篩選抗腫瘤藥物中的應用》。

　　上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院桂俊研究員、蘇州大學生物醫學研究院溫振科教授、南昌大學第二附屬醫院宗振副教授為該論文共同通訊作者。仁濟醫院桂俊課題組的兩位博士研究生胡策桂和喬文為本文共同第一作者。

　　桂俊課題組簡介：

　　桂俊，研究員，博士生導師。上海交通大學醫學院腫瘤系統醫學全國重點實驗室課題組長，長期從事腫瘤免疫微環境調控機制的研究，尤其關注腫瘤微環境中T細胞功能失活機制以及轉移前免疫抑制微環境形成機理，為腫瘤免疫治療提供新的靶點和策略。近年來以第一（含共同）或通訊作者發表 Cell Metabolism、Nature Cancer、Cancer Cell、Advanced Science 等論文。課題組擬招收博士后1-2名，具有腫瘤學和免疫學等相關背景優先，歡迎感興趣的申請者投遞簡歷。