中國科學家首次揭開短鏈脂肪酸主要感知受體“神秘面紗”

1月9日，中國科學院生物物理研究所王江云團隊在《細胞研究》在線發表研究論文，該項工作在短鏈脂肪酸激活人源短鏈脂肪酸受體FFAR2和FFAR3的結構基礎研究中取得重要進展，在國際上首次揭開了FFAR2和FFAR3的“神秘面紗”。

飲食習慣與人體健康密切相關，主要反映在食物的種類影響腸道菌群的代謝。其中，短鏈脂肪酸在調控人體代謝、炎癥反應和荷爾蒙穩態等過程中發揮重要的生理功能。短鏈脂肪酸受體FFAR2和FFAR3是class A亞家族的GPCR受體，可以識別腸道菌群發酵產生的短鏈脂肪酸，是腸道菌群和宿主信息交流的重要中轉站。然而，這兩種受體對短鏈脂肪酸的感知、受體激活及信號轉導等分子機制仍然未知，這極大限制了人們對短鏈脂肪酸受體的功能研究以及相關的藥物研發。

在此研究中，研究人員克服了FFAR2和FFAR3配體結合力低及復合物組裝困難等一系列難題，使用單顆粒冷凍電鏡技術成功解析了FFAR2/3與天然配體和人工配體復合體的結構，首次揭示了FFAR2和FFAR3區分不同長度短鏈脂肪酸的分子機制。這為基于FFAR2和FFAR3受體設計特異性靶向藥物奠定了結構基礎。該研究全面闡述了短鏈脂肪酸受體的結構和分子識別作用機制，這將促進針對短鏈脂肪酸受體的化學感知和藥物候選分子的探索。

中國科學院生物物理研究所的副研究員李發慧、臺林華博士、博士生孫霄宇、呂振宇博士和博士生唐文勤為論文共同第一作者，研究員王江云為論文通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃和中國科學院戰略性先導科技專項等項目的資助。