臨床研究成果|可逆轉換的胰腺癌干細胞或可成為胰腺癌治療突破口

胰腺癌早期臨床癥狀不典型，進展迅速，手術切除率低，化療敏感性差，靶向藥物匱乏，是一種惡性程度極高的消化系統腫瘤。

腫瘤干細胞（cancer stem cell）學說的提出為胰腺癌的靶向治療開辟了新思路。該學說認為，腫瘤組織中存在一小部分腫瘤干細胞，這些細胞具有自我更新和多分化潛能，在腫瘤的發生發展、化療耐藥、復發轉移等關鍵環節發揮重要作用，是惡性腫瘤難以根治的主要原因。

2007年，Li等人的研究標志著胰腺癌干細胞研究的一個重要突破。他們首次在胰腺癌中鑒定出具有干細胞特性的細胞亞群，這些細胞表達特定的表面標記物CD44、CD24和ESA。隨后的研究確定了多種標記物用于識別和提取胰腺癌干細胞，如CD133、CXCR4、c-Met等。但是越來越多的研究發現，胰腺癌干細胞在體內呈現多樣性。未分化的胰腺癌干細胞能夠通過分化形成不同階段的腫瘤細胞，已分化的胰腺癌細胞又能夠在特定條件下重新編程，獲得干性。此外，胰腺癌干細胞的生物標記物在不同組織樣本之間可能存在顯著差異，這增加了采用單一通用標記物對其進行有效鑒定和分離的難度。

因此，胰腺癌干細胞的鑒定工作仍然面臨挑戰，尚未確定明確的特異性標記物。目前，對于胰腺癌干細胞亞群的鑒定主要采用“多種生物標記物聯合，結合細胞成球試驗”等方式進行多重驗證。

▲胰腺癌干細胞近年來的研究進展及其經典的標記物總結

目前，部分研究專注于靶向胰腺癌干細胞的增殖、進展、遷移、耐藥等干性特征相關通路，并顯示出樂觀的臨床應用前景。胰腺癌細胞干性的維持受到多條信號通路的調控，最為廣泛報道的通路包括Sonic Hedgehog, NOTCH和WNT/β-Catenin信號通路。

▲胰腺癌干細胞標記物及相關通路對腫瘤進展的影響

部分研究致力于將維持胰腺癌干細胞亞群生存的特殊微環境轉化為抑制其存活和生長的微環境，從而有效對抗其干性特征，為解決胰腺癌復發轉移、耐藥等問題提供新思路。目前已知的胰腺癌細胞干性調控因素包括細胞內部和微環境中各種因素，如細胞內的多種轉錄因子、表觀修飾酶、非編碼RNA等，微環境中的細胞外基質重塑、成纖維細胞與免疫細胞分泌的多種信號分子等。

▲微環境對胰腺癌細胞干性的調控作用

本綜述著眼于胰腺癌干細胞的可逆轉換及其調節因素，總結了胰腺癌干細胞靶向療法的在研藥物和相關臨床試驗。總體而言，深入了解腫瘤干細胞亞群在胰腺癌進展過程中的確切作用機制，探索針對胰腺癌干細胞治療的新策略正在成為胰腺癌藥物研發的主要方向之一，如開發準確識別并抑制腫瘤干性細胞亞群的特異靶向藥物、刺激靜止的胰腺癌干細胞進入細胞周期等。