從線粒體代謝的角度揭示肝癌靶向治療耐藥的機制

　　肝癌是全球范圍內致死率第四的惡性腫瘤，肝細胞肝癌是其中最主要的一種組織類型，治療異常棘手。近些年來，肝細胞肝癌的治療雖漸現曙光，但仍然面臨著嚴峻的挑戰。曙光之一來自靶向藥物。許多研究發現，靶向藥物能顯著延長肝細胞肝癌患者的生存期，但靶向藥物臨床應用中，容易存在耐藥現象。耐藥正是嚴峻的挑戰之一。

　　索拉菲尼是第一個應用于肝癌治療的臨床靶向藥物，臨床應用時間最長，經驗最豐富，同時也是耐藥出現最多，研究最廣的靶向藥物，其耐藥形成與維持的機制復雜。人們很早就發現，腫瘤在形成過程中存在特殊的異常代謝模式，被稱為 Weinberger 現象。近些年研究表明，代謝重編在腫瘤對藥物治療的反應中扮演了重要角色，而細胞內氧化還原的平衡是代謝中的重要組成部分，其是否參與索拉非尼耐藥形成是未知而重要的問題。

　　來自浙大醫學院附屬邵逸夫醫院的蔡秀軍教授領導的研究團隊近期發現氧化還原代謝可重塑肝細胞肝癌對索拉非尼的藥物反應，是耐藥形成的重要環節之一。

　　該研究從線粒體代謝的角度揭示了肝癌靶向治療耐藥的機制，以封面亮點的形式發表在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）雜志上。

　　既往研究發現索拉非尼可以通過作用于線粒體 ETC 復合物，增加細胞內 ROS 水平，誘導細胞凋亡的發生，提示耐藥細胞首先需要克服細胞內 ROS 水平的升高。在這項研究中，研究團隊發現在同樣濃度的索拉非尼處理條件下，耐藥細胞中 ROS 水平較野生型細胞明顯降低，這支持了細胞內 ROS 平衡調節參與索拉非尼耐藥發生的猜想。由于線粒體是細胞內 ROS 的重要來源，研究小組進一步探究了線粒體在其中的作用。

　　通過對線粒體功能，形態的觀察，發現耐藥細胞中線粒體形態較野生細胞更為完整，但線粒體數量明顯下降。研究團隊猜測，是否是耐藥細胞中，線粒體自噬水平增強，導致線粒體數量下降，并維持線粒體穩態，從而參與耐藥形成過程？但后續的研究結果提示耐藥細胞中線粒體自噬水平較野生型細胞下降。

　　于是，研究團隊進一步推測，以上表現是否是由耐藥細胞中線粒體生成減少導致？通過檢測線粒體生成的關鍵蛋白（PGC1α 和 PGC1β）的表達水平，研究團隊發現 PGC1β 蛋白水平在耐藥細胞中明顯下降。在耐藥細胞中過表達 PGC1β 蛋白水平，能顯著增加細胞內 ROS 水平。以上結果提示，PGC1β 蛋白水平降低，能減少線粒體合成，從而減少細胞在索拉非尼處理下的細胞應激，減少細胞內 ROS 的產生。

　　進一步研究發現，泛素  -蛋白酶系統參與 PGC1β 蛋白水平調節，并受到蛋白 UBQLN1 的調控。UBQLN1 參與調控細胞內泛素化降解過程，在神經退行性疾病與腫瘤中都有重要作用。UBQLN1 的功能多樣，通過多種機制參與上述過程：UBQLN1 可以結合發生泛素化修飾的蛋白，促進后者通過蛋白酶體途徑降解；UBQLN1 也可以增加蛋白上的泛素化水平。更有研究發現，UBQLN1 甚至可以穩定某些具有特殊結構的蛋白。

　　在這項研究中，研究團隊發現 UBQLN1 可以促進細胞內 PGC1β 蛋白降解，從而參與索拉非尼耐藥的發生。重要的是，此研究發現耐藥細胞中上調的 UBQLN1 可介導 PGC1β 泛素化非依賴的蛋白降解，從而對線粒體與氧化還原代謝進行重塑，提示了對 UBQLN1 的進一步改造有望開發類似 PROTAC 的新型蛋白靶向降解策略。

　　綜上所述，研究團隊發現了肝癌索拉非尼耐藥時線粒體生物合成水平降低，從而維持了腫瘤細胞內較低的活性氧自由基壓力，幫助腫瘤細胞在索拉非尼靶向治療中更好地存活下來，從腫瘤能量代謝及氧化還原重編程角度揭示了肝癌靶向治療耐藥的內環境機理，對新型治療策略的開發以及靶向治療療效的監控提供新思路和新依據，具有較強的臨床轉化前景和價值。

　　蔡秀軍教授是論文的通訊作者，徐俊杰博士后為論文的第一作者。該項研究受到國家重大科研項目、國家自然科學基金項目、浙江省重點研發計劃、中國博士后科學基金項目等資助。