依巴斯汀以IPMK依賴方式發揮抗腫瘤作用誘導骨肉瘤自噬

　　骨肉瘤是一種罕見的骨形成惡性腫瘤，主要影響兒童和青少年。長骨干骺端是骨中最活躍的部位，也是骨肉瘤生長的主要部位。雖然僅占兒童和青少年癌癥的大約5%，但它對兒童癌癥死亡率有重大影響。

　　骨肉瘤的標準治療包括手術和化療。20世紀化療的出現使新輔助化療和輔助化療得以實施。這將骨肉瘤患者的總存活率從20%提高到約70%。然而，這并沒有改善確診時存在大轉移的患者或復發患者的預后。

　　近日，來自上海交通大學附屬第六人民醫院的研究者們在Int. J. Biol. Sci雜志上發表了題為“Ebastine exerts antitumor activity and induces autophagy by activating AMPK/ULK1 signaling in an IPMK-dependent manner in osteosarcoma”的文章，該研究揭示了依巴斯汀的臨床應用潛力提供了洞察，這可能是一種新的潛在的治療骨肉瘤的候選藥物。

　　大量研究證實，抗炎藥除了能干擾腫瘤炎癥環境外，還能直接增加腫瘤細胞的凋亡率和對常規治療的敏感性，減少腫瘤的侵襲和轉移，使其成為腫瘤治療的有效候選藥物。在本研究中，研究者首先使用高通量篩選，并篩選出一種用于骨肉瘤治療的化合物候選藥物依巴斯汀(一種H1-組胺受體拮抗劑)。

　　細胞活力分析、集落形成實驗、傷口愈合實驗和Transwell實驗表明依巴斯汀在骨肉瘤細胞中具有抗腫瘤作用。此外，依巴斯汀在體內外對細胞周期的阻滯、轉移的抑制、細胞的凋亡和自噬的誘導都有明顯的作用。從機制上，研究者觀察到依巴斯汀治療通過激活骨肉瘤細胞中的AMPK/ULK1信號來觸發促凋亡的自噬。

　　AMPK抑制劑多索嗎啡逆轉依巴斯汀誘導的細胞凋亡和自噬。更重要的是，研究者發現在骨肉瘤細胞中，IPMK與AMPK相互作用，并作為AMPK蛋白的正向調節因子發揮作用。一項救援研究表明，依巴斯汀誘導的自噬和AMPK/ULK1信號通路的激活可被IPMK基因敲除逆轉，表明依巴斯汀的活性是IPMK依賴的。研究者提供的實驗證據表明依巴斯汀在骨肉瘤中具有抗腫瘤活性，并通過激活AMPK/ULK1信號通路促進自噬，該信號通路是IPMK依賴的。

　　這些結果表明依巴斯汀(組胺H1受體拮抗劑)對骨肉瘤具有抗腫瘤作用。依巴斯汀通過激活依賴于IPMK的AMPK/ULK1信號通路發揮抗腫瘤和促進自噬的作用。本研究結果為依巴斯汀的臨床應用潛力提供了洞察，并表明依巴斯汀可能是治療骨肉瘤患者的一種新的候選藥物。