倒計時：給腫瘤細胞下套的PARP抑制劑來了

　　不知道大家還記不記得今年年初的“兄弟自制藥救母事件”。徐榮治及其兄長因母親罹患卵巢癌，國內無藥可醫的情況下，毫無醫藥相關背景的兄弟倆開始著手自制靶向藥救母。而他們制作的藥物就是奧拉帕利。

　　奧拉帕利是全球首個上市的PARP抑制劑，2014年12月獲FDA批準上市，用以治療鉑敏感復發卵巢癌。2018年初，CFDA將其納入優先審評審批程序，并于今日審評完畢，預計很快就會獲批進口。

　　一、關于卵巢癌

　　卵巢癌是全球女性第7大常見癌癥和第8大癌癥死亡原因。全球范圍內，發達國家卵巢癌發病率為9.1/10萬，發展中國家為5.0/10萬，5年生存率約為30-40%。根據最新Cancer Statistics數據顯示，2017年美國約有21，290名女性新發診斷卵巢癌，14，180例卵巢癌患者死亡。

　　在我國，根據國家癌癥中心《2018年全國最新癌癥報告》顯示約有52，100例女性被確診為卵巢癌，約22，500例女性死于卵巢癌。其中，大約23%的卵巢癌發病與遺傳性基因突變有關，其中65-85%的遺傳性卵巢癌為BRCA突變所致。正常人群終生罹患卵巢癌的風險為1.4%，攜帶BRCA2突變的人罹患卵巢癌風險增加至11-17%，而BRCA1突變人群更是高達39%。

　　由于卵巢癌早期并無明顯癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此將近75-80%的卵巢癌患者在確診時，病情已經發展到了晚期。對于新診斷的晚期卵巢癌，治療的主要目的是盡可能延緩疾病的進展，保證患者的生活質量，以達到完全緩解或治愈的目的。

　　以鉑類藥物為基礎的化療是晚期卵巢癌患者的標準一線治療，但經治后絕大多數（大約70%）患者會出現疾病復發并需要接受挽救性治療。因此，晚期卵巢癌患者急需一種新的治療方法來防止或推遲疾病復發。

　　二、PARP抑制劑藥物

　　PARP全稱為多聚ADP核糖多聚酶，PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。合成致死簡單來講指的是，當兩種不同的基因或蛋白同時發生變化時會導致細胞死亡，而這兩種基因或蛋白中如果只有一種異常則不會導致細胞死亡。

　　一般認為，腫瘤細胞具有兩種主要DNA損傷修復能力，一種是PARP參與的單鏈DNA修復，另一種是修復雙鏈DNA斷裂的同源重組修復（HRR）。如果同時削弱腫瘤細胞的兩種DNA損傷修復機制可以誘導腫瘤細胞凋亡。

　　PARP是一個具有多功能酶的龐大家族，其中最重要的是PARP1。PARP1通過堿基切除修復機制在DNA單鏈損傷修復中起至關重要的作用。如果PARP功能被抑制就會導致DNA單鏈斷裂的積累，進而會導致DNA雙鏈斷裂。

　　在正常情況下，當DNA雙鏈斷裂后可以被同源重復修復機制修復。其中關鍵蛋白為BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出現突變導致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就會引起HRR功能失常。

　　需要指出的是，雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯系在一起，但是它對其它腫瘤也可能產生療效。許多腫瘤細胞雖然沒有BRCA基因突變，但是由于其它原因導致HRR缺陷，這些腫瘤細胞也可能對PARP抑制劑敏感。

　　PARP抑制劑已上市及在臨床的國外產品分析

　　目前已有三種PARP抑制劑上市，分別為：阿斯利康的Lynparza（Olaparib， 奧拉帕利）、Clovis的Rubraca（Rucaparib， 盧卡帕尼）、TESARO和默沙東的Zejula（Niraparib， 尼拉帕尼）。

　　1）Lynparza

　　Lynparza（Olaparib， 奧拉帕利）于2014年12月19日獲FDA批準上市，適用于個體遺傳基因型中具有BRCA基因缺陷突變，且這些患者至少經過既往3線化療。2017年8月17日美國FDA增加批準了奧拉帕利用于對最近一次含鉑化療完全緩解或部分緩解的復發性患者的維持治療（與Zejula同一適應癥）。

　　根據藥物綜合數據庫（PDB， http：//pdb.pharmadl.com）顯示，自2014年Lynparza上市以來，全球銷售額從不到100萬美元增長到了2.16億美元，復合增長率將近200%，市場增長迅猛。

　　2）Rubraca

　　2016年12月19日，FDA加速批準了Clovis新藥Rubraca（Rucaparib， 盧卡帕尼）作為單一療法用于治療攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細胞）的晚期卵巢癌，這些患者已經接受過兩種或更多種化療治療手段。FDA還曾授予Rubraca突破性療法認定和優先審查資格，同時也獲得了孤兒藥資格認定。

　　3）Zejula

　　2017年3月28日第三個PARP抑制劑獲FDA批準，即TESARO和默沙東的Zejula（Niraparib， 尼拉帕尼）。用于復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌女性患者的維持治療；這些患者既往接受過鉑類化療，并出現完全緩解或部分緩解。值得一提的是，Zejula是美國FDA批準的首個無需BRCA突變或其他生物標志物檢測，就可用于治療的PARP抑制劑，適用人群更為廣泛。

　　三、PARP抑制劑對我國的意義

　　目前，國內對PARP抑制劑研究的企業和學術機構也非常多，進入臨床的包括百濟神州的BGB290，恒瑞的Fluzoparib等，需要指出的是不同結構的PARP抑制劑療效和作用機制差別可能會特別大。

　　PARP抑制劑不是目前狀態火熱的靶向小分子，該類分子對有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者療效確切，在一定程度上與癌癥個體化治療的大方向吻合。很多制藥巨頭被PARP抑制劑“傷的太深”，然而現在PARP抑制劑成為很多野心勃勃的小公司的重點研發方向。雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯系在一起，但有望拓展到其他原因導致的HRR缺陷腫瘤中。為此，尋找新的HRR缺陷相關的生物標記物具有重要意義。