光遺傳學手段揭秘帕金森病新機制

　　帕金森病 (Parkinson’s disease， PD) 是一種老年人常見的神經退行性疾病。它主要影響患者的運動神經系統，導致PD患者出現顫抖、肢體僵硬、步態異常和運動功能減退等癥狀。目前還沒有一種療法可以治愈PD，不管是藥物治療還是腦深層電刺激 (deep brain stimulus， DBS)，都只能緩解PD患者的癥狀。這些療法普遍存在的問題是療效非常短暫，如果患者忘了服藥或者停止DBS，PD癥狀會迅速復發。那么有沒有什么療法能夠達到長期緩解PD癥狀的效果呢？

　　日前，美國卡內基梅隆大學 (Carnegie Mellon University， CMU) 的研究人員發現，對大腦基底核(basal ganglia) 中特定神經元的刺激可以長期恢復PD模型小鼠的運動功能。這項研究發表在《Nature Neuroscience》雜志上。

　　為了開發更有效的PD療法，進一步了解疾病機制非常關鍵。已有研究表明，PD產生的原因是大腦中支配基底核的多巴胺神經元死亡，造成基底核功能失常，這會導致患者無法正常啟動自主運動。所以，目前很多治療方法都以基底核為臨床靶標。但是基底核是由一系列神經核組成的，這些神經核之間還有錯綜復雜的聯系，每個神經核內又有功能不一的神經元混雜在一起，要想進一步了解PD的疾病機制并不是一件簡單的事。

　　在這項最新研究中，研究人員聚焦在一個稱為蒼白球外側部(external globus pallidus， GPe)的神經核上。GPe神經核中有兩大類神經元，它們表達不同的生物標記物(分別是PV和Lhx6)，而且生理特征和支配的下游神經核也有所不同。但是GPe神經核中的兩類神經元混雜在一起，很難單獨研究某一類神經元對PD癥狀的影響。

　　為了能夠特異性地調控GPe神經元的活性，研究人員采用了光遺傳學(optogenetics)的研究手段，在PV-GPe或Lhx6-GPe神經元中表達光敏離子通道，這些通道接受特定波長的激光照射時會抑制或增強神經元的活動。通過植入小鼠大腦中的光導纖維，研究人員可以精確控制PV-GPe或 Lhx6-GPe神經元的活性。

　　研究人員發現，當他們激活PV-GPe神經元或者抑制Lhx6-GPe神經元活性時，PD模型小鼠的運動障礙得到了顯著地減輕，而同時激活PV-GPe和Lhx6-GPe神經元對減輕PD癥狀沒有效果。進一步研究發現，原來PV-GPe神經元和Lhx6-GPe神經元之間活性的差異是減輕PD癥狀的關鍵。當PV-GPe神經元的活性大于Lhx6-GPe神經元時，PD癥狀會得到減輕。

　　值得一提的是，當光刺激結束后，減輕PD癥狀的療效還能夠持續長達4個小時，這一表現顯著長于目前的其它療法。雖然光遺傳學手段目前只能在小鼠模型中使用，但是這一對基底核中PV-GPe神經元與Lhx6-GPe神經元功能的新發現可能幫助研究人員設計出新的腦深層電刺激模式來模擬光遺傳學的效果，從而延長對PD患者的療效。