全球收購風潮中，雙抗市場升溫

　　繼抗體偶聯藥物（ADC）爆火后，全球雙抗市場日益升溫。

　　2022年下半年，6月中生制藥擬10.8億元收購雙抗研發Biotech公司F-star；7月，阿斯利康以1億美元預付款、額外8.05億美元里程碑付款及3.6億美元商業化付款的條款收購TeneoTwo并獲得CD19/CD3雙抗管線；10月，施貴寶以超過15.6億美元的總包引進Agenus還在臨床前的TIGIT雙抗。

　　國內，越來越多的藥企入局雙抗，大量管線也將進入臨床。市場已然有聲音質疑雙抗可能會步PD-1的“后塵”，但必須看到的是：一定會有Biotech憑借這波浪潮升級為Biopharma。

　　1、雙抗破百，交易逐漸升溫

　　西南證券(4.02 +0.50%,診股)數據顯示，國內已有超過30家藥企涉及雙抗的研發，合計約300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物已超100款。其中，企業聚焦的靶點又以“CD3+X”、“PD（L）-1+X”為主，適應癥同樣聚焦在腫瘤領域。

　　（圖片來源：醫藥筆記）

　　同時，雙抗的授權交易也在逐漸升溫。

　　據中銀醫藥數據顯示：全球2020年雙抗交易迎來爆發，交易事件達到21起，僅交易首付款就已經達到9.5億美元規模。

　　而在2021年，國產雙抗領域發生7款合作或交易，創下了歷史新高。

　　隔著屏幕，都能感受到雙抗賽道的火熱。

　　以2022年已經達成的國內License out交易為例，國內藥企授出管線階段以早期為主，例如：

　　●和鉑醫藥將臨床前管線CLDN18.2/CD3雙抗HBM7022授予阿斯利康，獲得2500萬美元的首付款、最高達3.25億美元的里程碑付及銷售分成；

　　●澤璟制藥(39.92 +2.67%,診股)將臨床前管線PD-L1/TGF-β雙抗大中華區權益授予開拓藥業，獲得首付款400萬美元，里程碑付款合計1900萬美元及銷售分成。

　　同時，雙抗管線的交易價格也在水漲船高。

　　2022年11月，翰森制藥引進普米斯臨床前EGFR/cMet雙抗，向普米斯支付了5000萬元人民幣的首付款及未來高達14.18億元人民幣后續里程碑款項。

　　可以預判，未來國內藥企的后期雙抗管線，一定能像榮昌將ADC授予西雅圖基因一樣賣個好價錢（26億美金總包），乃至刷新授權記錄。

　　2、雙抗的商業化，正在驗證

　　2022年是全球雙抗獲批上市的爆發之年。醫藥魔方數據顯示，截至目前今年已有4款雙抗獲批上市，分別為羅氏的VEGF-A/ANG-2雙抗和CD3/CD20雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗、強生的BCMA/CD3雙抗。

　　除此之外，今年艾伯維的CD3/CD20雙抗在10月向FDA提交上市申請，如果審批順利，2023年我們或許能夠看到全球將有3款CD3/CD20的雙抗產品在市。

　　2022年獲批上市的雙抗數量，等于過去10年，這意味著全球雙抗管線正在迎來兌現期。

　　（圖片來源：醫藥魔方）

　　在2022年以前獲批商業化的4款雙抗中，首款上市產品是Trion Pharma/費森尤斯研發的CD3/EpCAM雙抗，但上市后年銷售額均不超過500萬美元。該雙抗產品銷售慘淡的背后有幾大原因：1）適應癥為惡性腹水，昂貴的價格相比傳統插管引流并無競爭力，淪為輔助用藥；2）鼠源抗體雜交而成，免疫原性強，副作用大；該產品在2017年退市。

　　銷量第一的雙抗產品則是羅氏的艾米珠單抗（Hemlibra），雖然作為第三個雙抗獲批但卻是首個非腫瘤治療雙抗，其作為常規預防手段預防或減少成人和兒童A型血友病患者（伴有或不伴有Ⅷ因子抑制物）的出血事件。2021年艾米珠單抗銷售額為30.22億瑞士法郎（34.14億美元），較2020年同比增長41.0%，成為首個雙抗藥物的重磅炸彈。

　　不難預見，雙抗具備重磅炸彈藥物的潛質。回看國內，國內雙抗的銷售開局亦出現了良好的勢頭。

　　全球第二款安進的CD3/CD19雙抗（貝林妥歐單抗）國內權益授權予百濟神州(124.16 +1.42%,診股)，于2021年8月正式商業化。2022年上半年，百濟神州的安進授權產品在國內的銷售額為3.84億元，上年同期中國市場銷售額總計1.15億元，同比增長234%（涵蓋貝林妥歐單抗收入）。

　　另外，首個商業化國產雙抗——康方生物PD-1/CTLA-4雙抗銷售開局強勁，管理層預期上市后12個月的銷售目標是10億人民幣，未來2-3年在國內有望達到30億人民幣的銷售峰值。

　　3、國內雙抗領軍企業核心單品已展現出很強潛力

　　目前，國內已經有多款雙抗藥物處于臨床三期階段及商業化階段，包括信達生物的PD-1/PD-L1雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗和PD-1/VEGFA雙抗、康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗和HER2雙抗。

　　已公布的臨床數據顯示，部分國產廠商的雙抗效果不僅優于現有的靶向治療方案，還展現出了相較于單抗聯合用藥更優的優異療效與安全性。

　　兩家企業，最有望從群雄中脫穎而出。

　　康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046已經在今年三月完成了首個臨床三期（非小細胞肺癌）的中期分析（無進展生存期mPFS達到終點），原本預計在上半年報產；由于PD-1類藥物數量較多，所以CDE要求其補充OS數據分析確證藥物的臨床獲益情況，導致申報延后至2023年上半年。

　　不過，KN046已經在2021年ASCO公布二期臨床數據中展現出更顯著的安全性和療效。在81例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為50.6%；中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月，中位總生存期（OS）尚未達到；12個月和15個月的生存率（OS率）均為74.9%。

　　相比K藥而言，KN046的客觀緩解率顯著優勝，但中位無進展生存期略低，但在腫瘤核心獲益的OS相關指標上，KN046優勢明顯。對于PDL1>；=1%的患者，整體預計KN046的中位OS會達到約25個月，K藥中位OS為16.7個月。

　　但值得注意的是，該試驗納入的是VI期轉移性非小細胞肺癌患者，患者基線上預計較差（國內PD-1試驗納入大部分為三期患者），在ORR和mPFS相當的情況下能獲得mOS獲益，實屬不易。

　　安全性方面，三級以上不良反應發生率，KN046為25.3%，K藥為39%；在安全性明顯好于K藥的情況下，可以順推KN046安全性亦好于PD-1和CTLA-4聯合用藥。

　　康方生物已經獲批二線宮頸癌的PD-1/CTLA-4雙抗AK-104，目前正在進行一線宮頸癌的大三期臨床研究（已完成了445例患者入組），預計2023年底或2024年初即可提交注冊，且管理層透露其在CPS小于1（免疫治療效果不佳）的患者治療中展現出了顯著優于K藥的療效。

　　據數據披露，AK-104的在晚期宮頸癌全人群（不管PD-L1陽性，還是陰性）ORR為33.0%，完全緩解（CR）率達到12%，中位OS為17.51個月。而K藥的ORR為12.2%，中位OS為9.4個月。（目前海外僅批了K藥為晚期宮頸癌患者治療）

　　宮頸癌僅僅是AK-104的開胃小菜，目前AK-104還開展了一項為胃癌的三期研究（610入組患者，目前完成90%）。在一項已經公布在ASCO的AK-104聯合化療一線治療胃癌的Ib/II臨床數據顯示：在PD-L1 CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS（總生存期）分別為17.41個月和14.65個月。另外，在CPS≥5的患者人群中，中位OS為20.4個月，遠高于PD-1信迪利單抗的15.2個月。

　　結語：錯過了PD-1的那波大浪潮，就不要再忽視雙抗、ADC等新型藥物帶來的迭代性機會。