全球首款自分泌納米抗體的CART療法獲批臨床

　　3月24日，據藥融云數據庫顯示，上海細胞治療集團自主研發的自分泌PD1抗體靶向間皮素嵌合抗原受體T細胞注射液（BZD1901)，順利通過國家藥審中心科學嚴謹的審評審批，3月24日正式獲批開展I/II期臨床研究。

　　上海細胞治療集團董事長兼CEO錢其軍教授于2010年在國際上首次提出自分泌抗體殺傷性細胞藥物的概念，通過改變腫瘤局部微環境來改善/提高CAR-T對實體腫瘤治療療效，并于2015年3月獲得中國發明ZL授權，這是白澤T細胞的概念原型。隨后，圍繞這個獨特產品概念連續申請了30多個相關ZL，形成系統性的ZL護城河，但彼時仍面臨一些挑戰。從技術上說，CAR-T細胞難以自分泌高水平抗體，從而無法真正意義實現對腫瘤局部微環境的有效改變。

　　2018年，錢其軍教授予國際知名抗體專家、兔單抗的發明人朱偉民教授相遇，深入探討后認為應建立國際一流的納米抗體發現平臺，利用駝類B細胞免疫庫特征和基因測序及人工智能去大規模尋找高表達及高穩定性的納米抗體。這一想法，得到浙江省嵊州市政府大力支持，并隨后在嵊州建立了4100畝駝類養殖基地，同時在上海及美國舊金山建立高水平納米抗體研發平臺。2019年，納米抗體研發平臺成功篩選到符合預期功能特征的MSLN、PD-1等納米抗體，并應用到CAR-T細胞，體內外研究顯示出良好的抗體分泌水平以及腫瘤殺傷效果。

　　2019年10月28日，由上海細胞治療集團共同創始人、副總裁兼細胞藥物總裁孫艷帶領團隊對全球首個靶向腫瘤及其免疫抑制微環境的自分泌納米抗體CAR-T細胞藥物產品（anti-PD1 MSLN-CAR-T）項目進行正式立項，開啟白澤T細胞（自分泌抗體的CAR-T）治療實體腫瘤的藥物開發和臨床階段概念驗證。

　　孫艷介紹，BZD1901作為中國自主研發全球首款自分泌納米抗體CAR-T細胞藥物，開發過程中采用了非病毒基因寫入技術和高表達自分泌納米抗體技術。這些創新技術在該產品的應用，一方面，為產品帶來實體腫瘤療效突破的巨大潛力；另一方面，也對整個產品開發提出了嚴峻的挑戰。特別是如何基于創新的非病毒載體，開發出生產制備成功率不劣于甚至超越病毒載體的CAR-T產品工藝，通過非病毒載體大幅度降低CAR-T產品成本的同時，實現非病毒載體產品工藝的高穩健性和高商業化可行性。除此以外，基于自分泌抗體形式CAR-T產品的臨床開發策略的制定和實施也面臨很大挑戰。為了攻克這些難題，上海細胞治療集團先后啟動BZD1901工藝、臨床、產品供給三大戰役，借助成熟工具方法論持續應用和推動系列研究工作的深入展開。2021年初，工藝戰場率先突破，僅用3個月時間，完成新工藝的組合貫通、放大驗證、技術轉移以及25批次以上臨床樣本100%成功制備，同時大幅度提升產品品質。

　　孫艷說，伴隨產品供給問題的解決，臨床戰場3-4個月時間觸達超2800例目標適應癥患者，快速推動敏感適應癥、劑量、療效等探索，完成2個以上的潛在敏感適應癥的明確，并在間皮素陽性罕見病探索到突破性療效潛力，為產品快速上市解決一些亟需解決的臨床需求，做好充分準備。同時，轉化醫學基于BZD1901體內外及臨床數據的關聯研究，逐步揭示了納米抗體武裝化細胞藥物創新產品概念的獨特抗腫瘤機制，推動該類藥物創新產品科學及臨床科學的深入研究，為納米抗體武裝化細胞藥物系列產品推出奠定堅實的基礎。

　　2022年11月20日，上海細胞治療集團嚴格按照國家藥監局藥品審評中心發布的相關指導原則，完成藥學、非臨床及臨床研究，正式向國家藥監局藥品審評中心提出新藥臨床研究注冊申請；2022年12月16日，順利通過國家藥監局藥品審評中心審查，成功獲得受理通知書。