創新or圍剿？一場關于基因檢測體外診斷的爭奪戰！

　　7月23日，國家食品藥品監督管理總局CFDA批準了廣州燃石的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因檢測試劑盒[1]，這是CFDA批準的中國首個基于NGS的腫瘤伴隨診斷試劑盒，在我國體外診斷領域具有里程碑式的意義。

　　基因檢測從最初單個基因檢測到一組基因檢測，再到現在大panel檢測，從PCR平臺到現在NGS平臺。大panel NGS平臺具有以下優勢。

　　1.指導癌癥治療，現在一塊病理組織用于一個個單基因檢測是不夠的，所以要做多個基因檢測。

　　2.了解靶向治療耐藥機制。

　　3.隨著免疫治療的進展，TMB與免疫治療間關系密切，在美國研究中大panel NGS跟WES一致性比較好，能夠很好預測免疫治療效果。

　　NGS已經成為了一種趨勢，現在越來越多實驗室開始開發和使用NGS panel，為癌癥患者制定個性化的治療方案。去年MSK和Foundation的基于NGS的大panel檢測產品獲批時曾造成轟動，下面是對美國FDA批準的NGS產品匯總[2]。

　　FoundationFocus CDxBRCA

　　2016年12月19日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA產品，成為市場上第一個基于二代測序（NGS）的伴隨診斷試劑盒。用于鑒定攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者，并指導Clovis Oncology公司生產的PARP抑制劑Rubraca（rucaparib）用藥，該藥物適用于已經用兩種或更多種化療治療并且攜帶有害的BRCA1和BRCA2基因突變的晚期卵巢癌患者。(注：一年后FoundationOne CDx獲批后，此款產品已經被整合進大panel中,不是主打產品，甚至官網上都沒有了詳細資料)

　　Oncomine DX Target Test

　　2017年6月23日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了第二個基于NGS技術的伴隨診斷試劑盒Oncomine DX Target Test，此款產品由賽默飛世爾科技公司開發，可以檢測非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的三個基因的變異情況（BRAF，ROS1融合和EGFR突變），這是FDA批準的第一個可篩查多個標志物的腫瘤二代測序基因檢測。

　　 基因檢測從最初單個基因檢測到一組基因檢測，再到現在大panel檢測，從PCR平臺到現在NGS平臺。大panel NGS平臺具有以下優勢。

　　1.指導癌癥治療，現在一塊病理組織用于一個個單基因檢測是不夠的，所以要做多個基因檢測。

　　2.了解靶向治療耐藥機制。

　　3.隨著免疫治療的進展，TMB與免疫治療間關系密切，在美國研究中大panel NGS跟WES一致性比較好，能夠很好預測免疫治療效果。

　　NGS已經成為了一種趨勢，現在越來越多實驗室開始開發和使用NGS panel，為癌癥患者制定個性化的治療方案。去年MSK和Foundation的基于NGS的大panel檢測產品獲批時曾造成轟動，下面是對美國FDA批準的NGS產品匯總[2]。

　　FoundationFocus CDxBRCA

　　2016年12月19日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA產品，成為市場上第一個基于二代測序（NGS）的伴隨診斷試劑盒。用于鑒定攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者，并指導Clovis Oncology公司生產的PARP抑制劑Rubraca（rucaparib）用藥，該藥物適用于已經用兩種或更多種化療治療并且攜帶有害的BRCA1和BRCA2基因突變的晚期卵巢癌患者。(注：一年后FoundationOne CDx獲批后，此款產品已經被整合進大panel中,不是主打產品，甚至官網上都沒有了詳細資料)

　　Oncomine DX Target Test

　　2017年6月23日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了第二個基于NGS技術的伴隨診斷試劑盒Oncomine DX Target Test，此款產品由賽默飛世爾科技公司開發，可以檢測非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的三個基因的變異情況（BRAF，ROS1融合和EGFR突變），這是FDA批準的第一個可篩查多個標志物的腫瘤二代測序基因檢測。(注：原文有誤，其實是從病人FFPE的DNA和RNA中檢測23基因的突變)

　　Oncomine DX Target Test可以用來診斷阿斯利康的易瑞沙（吉非替尼）、輝瑞的ALK和ROS1抑制劑Xalkori（crizotinib），以及諾華公司MEK抑制劑Mekinist（trametinib）和抑制劑Tafinlar（dabrafenib）這4種藥物的最佳受試者。略顯遺憾的是，該產品并未覆蓋ALK融合基因檢測。

　　Extended RAS Panel

　　2017年6月29日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布批準Illumina公司與安進公司（ Amgen）基于MiSeqDx二代測序平臺合作開發的伴隨診斷試劑盒——Extended RAS Panel，可對KRAS基因和NRAS基因中的56個變異類型進行分析，以確定患者能否受益于Amgen公司抗癌藥Vectibix（panitumumab）。(Vectibix于2006年9月首次獲FDA批準，作為一種單藥療法，可用于具有野生型KRAS和NRAS基因的轉移性結腸直腸癌患者。)

　　MSK-IMPACT

　　2017年11月15日，美國FDA宣布，已批準紐約紀念斯隆·凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）基于二代測序技術（NGS）的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT?，為癌癥基因檢測未來的學術研究及商業開發開創了先河，進一步拓寬了個體化醫療的道路。

　　IMPACT?是一種體外診斷檢測，采用NGS測序，能夠快速鑒定468種腫瘤相關基因的突變以及其他分子變化。它能夠檢測腫瘤組織中的體細胞單核突變/插入/缺失以及微衛星不穩定性（MSI），該檢測方法準確率高達99%以上，可檢測到的突變頻率為5%（2%-5%）；對于其他分子檢測（MSI），IMPACT?與傳統方法檢測結果的一致性高達92%以上。這是FDA所批準的首個基于NGS檢測的大panel多基因檢測方法，腫瘤測序分析獲得了越來越廣泛的應用和認可，通過特定腫瘤中的基因突變能夠有效的幫助醫生和患者做出更有效的個性化治療方案。

　　FoundationOne CDx

　　2017年11月30日，FDA批準了Foundation Medicineqixia產品--FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌癥臨床伴隨診斷，這是首款突破性的NGS伴隨診斷產品，能對任何實體腫瘤進行診斷，在體外診斷領域具有里程碑式的意義。F1CDx覆蓋324個基因的遺傳突變以及兩類基因組特征，能夠高效檢測腫瘤基因的SNV、Indel、MSI以及TMB等。通過與FDA之前批準的伴隨診斷對比，F1CDx的總體準確率可達到94.6％。

　　以往的伴隨診斷往往是特定診斷對應特定藥物，即“一對一”的模式。而今日批準的F1CDx超出了之前“一對一”的模式，它能夠幫助醫生對任何實體腫瘤患者進行診斷，從而幫助患者更好地管理自己的病程。此外，在非小細胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結直腸癌、以及卵巢癌患者中，它還能找對可以從FDA已批準的15種靶向藥物受益的患者。“先前的診斷往往需要多次取樣，才能做出藥物治療或參加臨床試驗的決定；而F1CDx無需頻繁的侵入性檢測，就能幫助醫生獲得更多信息進行治療選擇”。 FDA醫療設備和放射健康中心的Jeffrey博士說：“通過F1CDx一次檢測，患者和醫生就能評估多種病程管理方案”。

　　2014年2月7日CFDA印發了《創新醫療器械特別審批程序（試行）》的通知，截止2018年1月24日，國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心共公示了34個IVD類創新醫療器械審批結果。

　　解釋一下，上表中燃石報批的的雜交捕獲測序法和最終CFDA批準的可逆末端終止測序法其實是一回事，只是前者更寬泛，后者界定更準確。從上表中可以看出，在基因檢測上PCR、芯片、NGS均有自己的解決方案。也可以看到，基因檢測第一梯隊的各家公司均有參與，比如華大、貝瑞、博奧、達安、燃石、諾禾、艾德、世和等(排名不分先后)。

　　此前，艾德的基于PCR的基因檢測試劑盒均已獲批上市，比如KRAS/NRAS基因突變、KRAS/NRAS/BRAF基因突變、EGFR/ALK/ROS1基因突變聯合檢測試劑盒。7月初，華大的BRCA1/2基因突變檢測試劑盒 (聯合探針錨定聚合測序法)已經獲批[4]，類似FDA批準的第一個NGS產品。這其實是CFDA批準的第一個中國NGS產品，但產品已經過時，華大的宣傳力度不大。此后華大卷入“舉報門”和“癌變門”事件，一直很被動。昨天燃石獲批的算是中國第一個NGS腫瘤伴隨診斷產品，在圈內造成了轟動。相信這是個好的開端，此后諾禾、世和、飛朔、華因康、艾德的NGS產品也可能陸續獲批。

　　燃石的官網上還沒有多少人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因檢測試劑盒的相關資料，有款肺癌個體化用藥基因檢測產品[5]可供參考。

　　這款產品是2年前申報的，當時NGS臨床數據不多，對NGS技術的認可也不夠多，因此只涵蓋4個基因。隨著這2年間各個NGS基因檢測公司的崛起，大量各種用于科研和臨床的檢測項目的推出，已經積累了足夠多的經驗和數據，下一步肯定會有NGS大panel(幾百甚至上千基因)的獲批。

　　以前的NGS產品都是通過科研項目或是“樓道收費”的形式購買，CFDA認證的意義在于國家層面的認可和背書，腫瘤基因檢測市場會像NIPT一樣，走向正規化，行業洗牌，有證的活下來，不規范的被淘汰。基因檢測是個很有技術含量的領域，看起來很簡單，其實里面水很深。比如同一個基因的檢測，涉及到檢測基因的區域、突變類型（點突變、插入、缺失、融合、擴增），DNA還是RNA層面，需要的樣品種類和數量，NGS數據的解讀，如何指導用藥，都需要專業人員的參與。

　　整個腫瘤基因檢測市場還處于處于市場培育期，接下來的2-3年內，市場會爆發性的增長，資本的助推，CFDA的認證將會改變中國腫瘤基因檢測的現狀。這會是數十億甚至百億級別的市場，群雄逐鹿，最后是個位數的幾家公司分別占據不同地區或細分領域并存活下來。而且羅氏已經全資收購Foundation Medicine，Illumina也投了很多NGS初創公司，賽默飛在醫院診斷領域的多年耕耘，三家肯定不會缺席中國市場的角逐。

　　NGS技術的發展不過十多年，已經改變世界，接下來的十年再接再厲。