百時美施貴寶lisocel快速實現MRD陰性緩解！

　　2019年第61屆美國血液學會年會（ASH2019）于近日在美國佛羅里達州奧蘭多召開。此次會議上，百時美施貴寶（BMS）公布了抗CD19 CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel （liso-cel，JCAR017）治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的I/II期TRANSCEND CLL 004研究的數據。

　　在數據截止時，23例既往接受過至少3種療法（標準風險疾病）或2種療法（高風險疾病）的CLL/SLL患者可進行安全性評估，22例患者可進行療效評估。這些患者既往接受治療的中位數為5（范圍2-11）。所有患者（23/23）都曾接受過BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib），大部分患者（21/23）對伊布替尼難治或治療后復發。有9例（39%）患者在接受一種BTK抑制劑（治療時進展）以及在接受venetoclax（Bcl-2抑制劑，治療至少3個月后沒有應答）治療后均失敗。大多數患者（83%）具有高風險特征，包括17p缺失（del17p，35%，8/23）和TP53突變（61%，14/23）。患者在淋巴細胞耗竭（lymphodepletion）后接受50×10的6次方（n=9）或100×10的6次方（n=14）CAR+T細胞。

　　中位隨訪11個月，接受liso-cel治療的患者中，總緩解率（ORR）為81.5%（18/22，95%CI:59.7-94.8），完全緩解率（CR）為45.5%（10/22）。在接受一種BTK抑制劑和venetoclax治療失敗的患者中，ORR為89%（8/9，95%CI:51.8-99.7）、CR為67%（6/9）。在治療后第30天，68%（15/22）的患者已達到早期客觀緩解；在6個月時保持應答的12例患者中，有10例在至少9個月后病情仍沒有進展，有8例在12個月或更長時間仍沒有進展。在20例可評估微小殘留病（MRD）的患者中，大多數患者通過下一代測序在血液（75%）和骨髓（65%）中獲得了無法檢測的MRD，即MRD陰性。所有MRD陰性患者在最后的隨訪中仍保持這種狀態。

　　上述結果證實，接受liso-cel治療的過度預治療（heavily pre-treated）復發或難治性CLL/SLL患者，包括ibrutinib和venetoclax治療失敗的患者，獲得了持久的完全緩解，包括無法檢測到的MRD（MRD陰性）。

　　該研究中，任何級別的治療出現的不良事件（TEAE）發生在100%（23/23）的患者中，96%（22/23）的患者出現≥3級TEAE。最常見的（發生在至少25%的患者中）≥3級TEAE包括貧血（78%，18/23）、血小板減少（70%，16/23）、中性粒細胞減少（56.5%，13/23）、白細胞減少（43.5%，10/23）、發熱性中性粒細胞減少（26%，6/23）、淋巴細胞減少（26%，6/23）和細胞因子釋放綜合征（9%，2/23）。

　　經歷任何級別細胞因子釋放綜合征（CRS）的患者比例為74%（17/23），9%（2/23）的患者經歷3級CRS。39%（9/23）的患者經歷任何級別的神經事件（NE），22%（5/23）的患者經歷≥3級NE。CRS的中位發病時間為4天（范圍1-10天），NE的中位發病時間為4天（范圍2-21天）。BTK抑制劑和venetoclax治療無效的患者中CRS和NE的發生率和嚴重程度相似。74%（17/23）的患者接受了抗炎藥雅美羅（RoActemra/Actemra，通用名：tocilizumab，托珠單抗）和/或皮質類固醇治療。沒有發生5級事件。

　　liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥資90億美元將Juno收購，這是一種針對CD19抗原、以4-1BB為共刺激區的CAR-T細胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細胞具有精確的1:1比例。liso-cel代表了目前潛在同類最優（best-in-class）的CD19定向CAR-T療法，之前已被美國FDA授予突破性藥物資格。

　　今年1月初，百時美施貴寶宣布以740億美元收購新基。在經歷一系列波折后，這筆巨額收購最終于2019年11月21日成功完成。

　　liso-cel有望成為第3個上市CAR-T細胞療法，該藥與已上市的2款CAR-T細胞療法諾華Kymriah和吉利德Yescarta靶向的是同一個靶標，但是接受liso-cel治療的患者在進行嵌合抗原受體（CAR）轉導之前，就預先將CD4細胞與CD8細胞進行了分離，經過分別轉導的細胞隨后以特定的1:1比例重新回輸給患者，比其他CAR-T療法的安全數據要更好，比如細胞因子風暴的概率更低。