前列腺素簡單高效的合成方法

　　由于其廣泛的生物活性和獨特的結構，前列腺素是最重要的天然分離物之一。然而，目前合成前列腺素的方法產量低，步驟冗長。

　　2021年5月27日，南方科技大學張緒穆及陳根強共同通訊在Nature Chemistry（IF=21.69）在線發表題為“Concise, scalable and enantioselective total synthesis of prostaglandins”的研究論文，該研究報告了一種以實用性為導向的合成策略，用于前列腺素的對映選擇性和發散合成。

　　在這種方法中，前列腺素中的多取代五元環是通過具有優異選擇性（>20:1 d.r.，98% e.e.）的關鍵烯炔環異構化構建的。前列腺素支架上的關鍵手性中心是使用不對稱氫化方法安裝的（高達 98% 的產率和 98% 的 e.e.）。從通用的中間體中，可以分兩步生產一系列前列腺素和相關藥物，并且可以制備 20 克規模的氟前列醇。

　　前列腺素 (PG) 被認為是迄今為止發現的最重要的天然分離物之一，因為它們具有廣泛的生物活性 和獨特的結構。迄今為止，全球已有 20 多種前列腺素類似物上市。近 50 年來，開發合成 PG 的有效方法一直是合成化學家的目標 。然而，目前合成 PG 的方法仍然存在產量低和步驟冗長的問題。非常需要一種簡潔且可擴展的合成路線，以更高效、更綠色地生產 PG 和相關藥物。

　　PGs 是在 1930 年代由 von Euler 發現的，它們的結構在 1960 年代由 Bergstr?m 和他的同事確定。PG 是一個激素家族，在廣泛的基本生物過程和病原體中發揮重要作用。最復雜的前列腺素 PGF2α具有一個核心環戊烷，帶有四個連續的立體中心和兩個脂肪族側鏈。由于其獨特的結構和廣泛的生物活性，自 1970 年代以來，PGs 引起了基礎研究的廣泛興趣，并成為有機化學家的熱門目標。

　　繼 Corey 開創性地合成 PGF2α 之后，Woodward、Stork、Noyori、Danishefsky、Aggarwal、Baran、Grubbs、Chen 和許多其他團體 為 PGs的合成策略的發展做出了重要貢獻。從應用科學的角度來看，PGs 已經證明了它們在藥物化學中的重要性和價值。目前，衍生自PGs的藥物有20多種，其中包括價值數十億美元的藥物bimatoprost。一些PGs和相關藥物的合成主要依賴于Corey內酯（10），它是由環戊二烯（9）分九步制備的。然而，需要額外的多重轉化才能從 Corey 內酯 (10) 中獲取 PG，有些甚至需要超過 10 個步驟。

　　2012 年，Aggarwal 等人描述了一種通過級聯醇醛縮合合成 PGF2α 的新方法，該方法可以在一個步驟中提供具有兩個相鄰手性中心的環戊烷骨架 。盡管 PGs 的全合成已取得顯著進展，但仍需要開發一種簡潔且可擴展的 PGs 路線。特別是，對于整個 PG 家族的多樣化和靈活的合成，非常需要一種易于接近且可轉化的通用中間體。

　　該研究報告了一種以實用性為導向的合成策略，用于前列腺素的對映選擇性和發散合成。 在這種方法中，前列腺素中的多取代五元環是通過具有優異選擇性（>20:1 d.r.，98% e.e.）的關鍵烯炔環異構化構建的。 前列腺素支架上的關鍵手性中心是使用不對稱氫化方法安裝的（高達 98% 的產率和 98% 的 e.e.）。 從通用的中間體中，可以分兩步生產一系列前列腺素和相關藥物，并且可以制備 20 克規模的氟前列醇。