“十萬例罕見病患者全基因組測序計劃”最新進展

　　罕見病隊列項目又迎來新進展！日前，四川大學華西醫院罕見病研究院“十萬例罕見病患者全基因組測序計劃”（GSRD-100K^WCH）項目公布最新關鍵進展，華大基因子公司中標項目，將助力推進該項目的順利進行。

　　01即將啟動，十萬例罕見病隊列要做什么

　　據了解，該項目計劃5年內采集十萬罕見病例建立生物樣本庫，整合臨床診療信息建立可開展預后研究的隨訪數據庫體系；為十萬例罕見病患者進行全基因組檢測；完成基因組分析、變異信息注釋、遺傳變異致病性解讀及罕見病組學大數據的深度挖掘，建立符合國際標準的罕見病遺傳變異數據庫；開發罕見病疑難病臨床智能決策支持系統，基于人工智能技術，結合基因組和臨床數據協助醫生進行臨床疑難病的診斷和治療。

　　此外，華西醫院將與華大基因合作共建“疾病分子網絡”前沿科學中心基因組測序公共平臺，以滿足項目的全基因組測序需求。

　　公開數據顯示，中國人口基數大，罕見病在中國發病人數約2000萬。做好罕見病科研及診治，對提高全民健康水平、建設健康中國具有重大意義。該項目將為未來公共衛生管理、罕見病防治提供科研思路和臨床經驗，是積極響應國家“健康中國行動”計劃的一項有力舉措。

　　02方興未艾，隊列項目他們這樣做

　　人全基因組重測序，是基于已知的人類參考基因組，在個體或群體水平更全面地挖掘基因序列差異和結構變異，從全基因組水平上掃描并檢測與表型差異、疾病、群體演化等問題相關的突變位點，被廣泛應用于人類遺傳學、轉化醫學和群體演化等領域。

　　圖1 人群隊列研究漸成趨勢

　　已有研究表明，大規模人群隊列的基因組大數據正在罕見疾病、腫瘤、遺傳病的預防、診斷、藥物開發中發揮著基礎數據庫的重要作用。在人群大隊列多組學數據庫構建研究領域，全球已完成了多個大規模隊列的基因組數據庫構建，包括gnomAD、TOPMed等。其他正在進行的大型隊列項目包括美國的All of US、英國的UK Biobank、歐洲的百萬基因組計劃、阿聯酋全民基因組項目等。基于大規模具有代表性和全面性的中國人群隊列和疾病隊列的研究，形成獨立自主的高質量中國人群特異性數據，將是我國精準醫學發展的重要基礎。

　　近年來，我國科研工作者也在積極推動人群隊列和疾病隊列的研究。此前，國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（上海）基于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院牽頭開展的多項覆蓋全國的隊列研究，實施了中國代謝解析計劃ChinaMAP (China Metabolic Analytics Project)，將為疾病機制研究、預防、遺傳咨詢和公共衛生管理提供依據。2020年12月底，首都醫科大學附屬北京天壇醫院、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心、首都醫科大學人腦保護高精尖創新中心王擁軍教授團隊發布了隊列研究成果，通過使用高通量測序技術對萬余例卒中患者樣本進行全基因組深度測序，獲得患者的全部遺傳信息，對于繪制中國缺血性卒中人群基因圖譜意義重大。

　　就樣本量而言，華西醫院罕見病研究院“十萬例罕見病患者全基因組測序計劃”（GSRD-100KWCH）項目是國內為數不多的十萬量級隊列研究，將通過基因組測序和臨床數據，建立罕見病的預警、診斷、治療與療效評價的生物標志物和靶標，形成精準防治方案，惠及無數患者及家庭。

　　03破譯“生命密碼”，華大基因可以做什么

　　眾所周知，人群大隊列基因組項目因整體難度較高，對經費、樣品和研究經驗提出了極高的要求。近年來，國際上陸續建立了多個復雜疾病的研究聯盟，其目的就在于集中多方力量，匯聚優勢，挖掘更低頻突變對疾病的影響。

　　圖2 華大集團總部

　　作為全球領先的生命科學前沿機構，華大因“人類基因組計劃”而成立，先后完成了多項具有國際先進水平的基因組科研工作，奠定了中國基因組科學在國際上的領先地位。近年來，華大基因更是助力了上述中國代謝解析計劃ChinaMAP和萬例卒中患者隊列項目，在人群大隊列項目中積累了豐富經驗。

　　圖3 DNBSEQ自主平臺助力基因組學快速發展

　　此前，華大基于DNBSEQ平臺，在成本和技術上極大促進了基因組學的快速發展，使得“高質低價”的測序服務得以實現，讓超大規模人群的基因組計劃免受成本掣肘。同時，該平臺具備高準確度和敏感度、超低Dup率、無index hopping擔憂等優點，上市以來得到眾多科研工作者的認可。截至2021年6月，DNBSEQ平臺累計發表文章1700多篇，影響因子累計7500以上，其中影響因子大于10的文章超100篇。

　　圖4 華大基因提供豐富的WGS產品

　　此外，在產品的豐富性方面，華大基因提供針對全基因組重測序（WGS）的完整解決方案，包括可替代genotyping arrays的低深度全基因組測序（low pass WGS）、可解決大隊列項目需求的常規全基因組測序（standard WGS），以及未來可實現完美基因組標準化的stLFR WGS（Long Fragment Read WGS）等。

　　這些經驗和優勢，將為十萬例罕見病患者全基因組測序計劃項目的順利完成保駕護航。

　　目前，我國臨床基因檢測案例已位居世界第一，基因檢測已成為我國醫療體系加快推動從以治病為主轉變為以預防為主的重要手段。業內人群大隊列項目的實施，將加速人類解讀生命密碼的進程，無限接近生命的真相。