十大頂級科學家張毅Nature最新發現

　　幾年前湯姆森科技信息集團旗下《科學觀察》(Science Watch)選出了高影響力論文的數量最多的研究人員，其中分子生物學和遺傳學領域高影響力論文的數量最多前十位頂級科學家之一就是北卡羅萊納大學醫學院生物化學與生物物理學系教授，霍華德?休斯醫學研究院(HHMI)研究員的張毅教授(現就職于哈佛醫學院)，其實驗室2001年到2007年間發表5篇 Cell，4篇Science，4篇Nature和4篇Nature子刊，是表觀遺傳學DNA甲基化研究領域的權威專家之一。

　　去年張毅教授研究組發現了第7種，和第8種DNA堿基：5-胞嘧啶甲酰(5-formylcytosine)，5-胞嘧啶羧基(5- carboxylcytosine)，并在人體胚胎干細胞和實驗鼠器官染色體組的DNA中發現了這兩個堿基的蹤跡。這項成果被眾多科學家認為意義重大，對干細胞和癌癥研究非常重要，也因此入選了2011年生物通生命科學十大新聞(2011生命科學十大新聞評選揭曉)。

　　上述研究的基礎在于一種關鍵蛋白：Tet蛋白，這是重新編程已經分化的細胞的一種重要功能蛋白，人類和小鼠都擁有Tet蛋白，研究發現這種蛋白在DNA脫甲基過程和干細胞重新編程方面起關鍵作用。張毅教授研究組近年來都在圍繞這一蛋白展開研究工作。

　　在最新這篇文章中，張毅研究組與加州大學圣地亞哥分校張坤(Kun Zhang，音譯)合作，發現了Tet蛋白的又一新功能――Tet1能通過調控減數分裂基因表達來操控減數分裂過程。

　　減數分裂是生殖細胞特有的細胞分裂過程，能通過單倍體配子實現有性繁殖。在減數分裂啟動之前，小鼠的原始生殖細胞會發生一系列的表觀重編程步驟，比如CpG富集的DNA上，5mC位置會出現DNA甲基化的全面清除。雖然目前科學家們已經了解了減數分裂過程中關鍵的幾個表觀遺傳調控因子，如 DNMT3L，組蛋白甲基化轉移酶G9A和Prdm9，但對于這一過程中基因的表達受到什么調控，以及如何控制正常減數分裂進行，知之甚少。

　　這一研究團隊在小鼠中采用基因功能喪失方法(Loss of function)，發現Tet1這一5mC特定雙加氧酶，在小鼠卵母細胞減數分裂調控中扮演了重要角色。

　　研究顯示，小鼠如果缺乏Tet1，雖然并不會對原始生殖細胞的全基因組范圍內去甲基化造成極大的影響，但是卻會導致DNA去甲基化出現缺陷，并且降低一組減數分裂基因的表達。

　　因此，研究人員認為這些發現揭示出了Tet1在減數分裂，以及雌性生殖細胞減數分裂基因活性調控中的重要作用。

　　去年張毅教授研究組也發表了Tet蛋白的相關研究成果：他們發現Tet蛋白能將受精卵中的5hmC氧化成5caC。研究人員還通過一系列的實驗，證明雖然5mC向5hmC轉變的過程是一個酶催化過程，但是在胚胎植入前，5hmC的丟失可能是依賴于DNA復制的被動過程。

　　這項研究揭示了去甲基化的一個關鍵步驟，有助于干細胞研究人員在治療中應用體細胞重編程技術，以及對于干細胞自我更新特性的了解。

　　張毅教授表示，“雖然目前這一分子事件的生物學作用是什么，我們還不了解，但是我們會嘗試分析這一過程”，“而且我們相信這對于發育來說是一個重要的過程，因為這一事件發生在細胞分化成其它任何特異細胞類型之前”。