華東師范大學博導連發兩篇MolecularCell文章

　　來自華東師范大學生命醫學研究所，上海市調控生物學重點實驗室等處的研究人員發表了題為“A Methylation-Phosphorylation Switch Determines Sox2 Stability and Function in ESC Maintenance or Differentiation”的文章，針對胚胎干細胞中的Sox2蛋白，進行了深入的研究，發現了Sox2 甲基化-磷酸化開關在決定胚胎干細胞命運過程中的重要作用，這對于進一步了解Sox2這一干性關鍵因子具有重要意義。

　　文章的通訊作者是華東師范大學博導翁杰敏教授，翁教授曾任美國貝勒醫學院細胞及分子生物學系副教授，2007年全職回國后，任華東師范大學生命醫學系常務系主任。翁杰敏教授的主要研究方向包括表觀遺傳學、核激素受體的基因表達調控機制以及人工誘導干細胞等領域。

　　Sox2是一種多能胚胎干細胞和成體神經干細胞的主控因子。我們對它的印象主要就是它與Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及 Nanog一起可重編程體細胞為誘導多能干細胞（iPSCs）。Sox2還在食道、氣管支氣管和細支氣管上皮中發揮至關重要的作用。

　　無疑這一因子是維持胚胎干細胞多能性的一個關鍵因素，但是迄今為止科學家們并不是十分了解Sox2翻譯后修飾調控的情況。為此，在這篇文章中，研究人員圍繞胚胎干細胞中Sox2蛋白的表達展開了研究，發現這一蛋白的精確表達水平受到甲基化開關和磷酸化開關的平衡調控。

　　甲基化是一種重要的組蛋白共價修飾，其通過賦予染色質結構及功能特征，從表觀遺傳上限定了細胞中的基因表達模式。磷酸化開關也是關鍵翻譯后修飾之一，這兩者參與了機體里許多生物學進程。

　　研究表明，Set7能給Sox2進行單甲基化（monomethylates），作用位置是在K119，這種修飾抑制了Sox2 轉錄活性，并導致 Sox2 泛素化降解。研究人員發現E3連接酶WWP2能特異性的與K119甲基化的Sox2相互作用，前者的HECT結構域能促進Sox2泛素化。

　　而AKT1則能在T118位置令Sox2磷酸化，從而通過拮抗 K119me穩定Sox2，反之亦然。

　　研究人員在小鼠胚胎干細胞實驗中發現，AKT1活性要比Set7對Sox2的活性強，從而維持Sox2穩定，維持胚胎干細胞活性。在早期胚胎發育過程中，增加Set7表達量會導致Sox2減少，細胞適度分化。

　　總而言之，這項研究指出了Sox2 甲基化-磷酸化開關在決定胚胎干細胞命運過程中的重要作用，這對于進一步了解Sox2這一干性關鍵因子具有重要意義。

　　此外，今年翁杰敏教授研究組還與中科院研究人員合作，報道了5-羥甲基化胞嘧啶（5hmC）被UHRF2-SRA結構域特異識別的分子機制，首次證實了UHRF2蛋白作為5hmC特異識別蛋白的存在（5hmC specific reader）。

　　研究團隊通過解析UHRF2-SRA與含有5hmC、5mC和C的多種DNA復合物的晶體結構分析不同修飾的胞嘧啶在SRA結合口袋中的差異，并揭示了5hmC的羥基與Thr508形成的一個多余氫鍵，是UHRF2-SRA對5hmC具有更強親和力的原因。

　　研究人員比較UHRF2-SRA-5hmC與UHRF1-SRA-5mC的結構后發現兩個氨基酸的差異是UHRF2-SRA特異識別5hmC的結構基礎。相對于UHRF1-SRA特異識別半甲基化的DNA（hemi-modified），UHRF2-SRA更偏好結合雙邊修飾的DNA（fully -modified），研究團隊進一步通過一種雙邊堿基都翻轉出來的復合物結構闡明了UHRF2 的NKR loop區域對其雙邊修飾選擇性的影響。這些結果對于更加深入地理解5hmC的功能起著重要的推動作用。