華人學者為脫髓鞘疾病的臨床治療提供新的思路

　　據世界衛生組織報道，全世界每年有250,000-500,000人由于車禍或者其它暴力作用遭受不同程度的脊髓損傷。根據受損部位不同，往往導致人體不同程度的運動障礙，嚴重時造成半身不遂和完全癱瘓。髓鞘包裹于神經細胞軸突外周，在神經系統中發揮著重要的絕緣性能和加速神經傳導的作用。脊髓損傷常伴隨髓鞘的急性損傷，類似髓鞘脫落造成的脫髓鞘疾病也常見于發病年齡多在20-40歲青壯年期的多發性硬化。目前臨床上尚無有效的治療脫髓鞘疾病的手段。充分理解脫髓鞘疾病給患者造成持續影響的機理，對于臨床治療有積極的指導意義。

圖：脊髓損傷區域細胞類型分布。髓鞘碎片(綠色)，微血管（紅色），巨噬細胞（灰色），膠質細胞（黃色），神經軸突（藍色）。

　　髓鞘破壞后產生的髓鞘碎片是刺激炎癥反應和抑制神經修復的重要因素，一般理論認為，骨髓來源的巨噬細胞響應髓鞘碎片的刺激，大約需要一周的時間被募集到損傷區域導致繼發性損傷。然而，在骨髓來源的巨噬細胞充滿受損脊髓之前是否有其它細胞類型在受損區域響應髓鞘碎片的刺激，是否這類細胞也參與動員骨髓來源的巨噬細胞到損傷部位加劇繼發性損傷？如果存在這類細胞，其響應髓鞘碎片刺激的細胞和分子機制又是什么，這種響應對脊髓損傷后恢復又有何影響？

　　圍繞上述科學問題，2019年1月21日，美國佛羅里達州立大學醫學院任藝教授課題組與重慶大學生物工程學院王貴學教授等合作在Nature Neuroscience上發表了題為Microvascularendothelial cells engulf myelin debris and promote macrophage recruitment andfibrosis after neural injury的研究論文。該研究利用小鼠脊髓損傷模型和多發性硬化實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型開展實驗發現：微血管內皮細胞在脫髓鞘疾病中作為新型吞噬髓鞘碎片的細胞，其通過自噬—溶酶體新途徑降解髓鞘碎片，并造成自身功能變化引發骨髓來源的巨噬細胞募集，促進脫髓鞘疾病的慢性炎癥，血管新生和纖維瘢痕的形成，給脫髓鞘疾病帶來二次損傷，該研究為脫髓鞘疾病的臨床治療提供新的思路。

　　該研究發現微血管內皮細胞是吞噬髓鞘碎片的一種新型細胞。通常認為，內皮細胞作為血管內壁組成細胞，其主要功能是維持血管張力以及參與構建血腦屏障。然而該研究發現脊髓受損后，新生的微血管內皮細胞可以吞噬IgG包裹的髓鞘碎片（下圖）。

圖：體外微血管內皮細胞吞噬髓鞘碎片。微血管內皮細胞（紅色），髓鞘碎片（綠色），細胞核（藍色）。

　　一旦微血管內皮細胞吞噬并通過自噬—溶酶體通路降解髓鞘碎片，就能促進炎癥和異常的血管新生。進而，它們幫助骨髓來源的巨噬細胞的募集于損傷區域，促進慢性炎癥，這為巨噬細胞在脫髓鞘區域浸潤的機制提供了可能的解釋。除此以外，研究人員還發現吞噬降解碎片賦予了內皮細胞纖維化成分生成的能力，使得這些細胞獲得了促進纖維化瘢痕形成的新功能。

圖：微血管內皮細胞吞噬和降解機制以及功能變化。吞噬機制：依賴于IgG調理素作用；胞內降解途徑：自噬-溶酶體；功能：促增殖、促炎癥、促纖維化

　　該研究發現了脫脊髓后響應髓鞘碎片刺激的新細胞類型，揭示了髓鞘碎片刺激微血管內皮細胞引發的天然免疫反應導致二次損傷的新機制。研究人員希望通過更好地了解疾病的發生發展機制，幫助臨床上找到有效治療脊髓損傷的新方法。

　　據悉，該研究在美國佛羅里達州立大學醫學院任藝教授指導下完成，博士研究生周添和鄭燚明為共同第一作者。任藝教授為本文通訊作者，重慶大學生物工程學院王貴學教授和鄭燚明為共同通訊作者。