南京醫科大：Meis1／Ptprj軸或為慢性腎病治療帶來潛力

　　腎纖維化是慢性腎病(CKD)的常見病理特征，肌成纖維細胞的增殖和活化是明確的效應器和驅動因素。2024年8月20日，南京醫科大學張愛華及賈占軍共同通訊在Advanced Science在線發表題為“Meis1 Targets Protein Tyrosine Phosphatase Receptor J in Fibroblast to Retard Chronic Kidney Disease Progression”的研究論文。該研究觀察到Meis1（髓系親嗜性病毒整合位點1）表達增加，主要出現在CKD患者和小鼠的腎細胞核中，并與血清肌酐呈負相關。成纖維細胞特異性敲入Meis1可抑制肌成纖維細胞活化并減輕CKD模型中的腎纖維化和腎功能障礙。NRK-49F細胞中Meis1的過度表達會抑制轉化生長因子-β1誘導的促纖維化反應，但其敲低會加速這一反應。從機制上講，Meis1靶向蛋白酪氨酸磷酸酶受體J(Ptprj)，通過抑制成纖維細胞的增殖和活化來阻止腎纖維化。最后，通過計算機輔助虛擬篩選鑒定出一種新的Ptprj激活劑，具有緩解腎臟纖維化的作用。總之，這些結果表明Meis1/Ptprj軸具有臨床治療CKD的治療潛力。

　　慢性腎病(CKD)是一種多年來逐漸喪失腎臟功能的疾病，可通過多種異質性疾病途徑引起，已成為全球主要的健康問題。目前旨在控制CKD根本病因的措施（如飲食和藥物）不足以防止CKD進展為終末期腎病(ESRD)。因此，研究CKD的病理生理機制并開發新的治療策略以減緩甚至逆轉CKD勢在必行。無論CKD的病因如何，最常見的病理特征是腎纖維化，目前它是所有類型CKD進展和不可逆性的最佳預測指標。腎纖維化的特征是細胞外基質(ECM)過度沉積，導致組織重塑和腎實質瘢痕形成。盡管病理條件下發生的腎損傷通常始于腎小管上皮細胞(TEC)，但所有腎臟反應不可避免地會匯聚成一個共同的結果，即肌成纖維細胞的增殖和激活。過去十年的研究表明，肌成纖維細胞是主要的膠原蛋白產生細胞，是腎纖維化的明確效應器和驅動因素。因此，抑制肌成纖維細胞的激活和積累以及ECM的沉積是延緩纖維化進展的有效策略。最近，Kramann等人使用單細胞RNA測序(scRNA-seq)和異體共生模型證明常駐成纖維細胞是腎纖維化中肌成纖維細胞的主要前體。因此，以間質成纖維細胞為目標作為一種精確的分子干預對于延緩腎纖維化進展和改善CKD結果具有重要意義。腎臟基質在腎纖維化中起著不可或缺的作用，但目前幾乎不知道腎臟間質的轉錄調節劑。在下游靶標中，MEIS1參與了代謝調節，活性氧（ROS）的產生以及其他生物學過程，等。此外，一項研究表明，MEIS1的過表達顯著抑制了腎癌細胞的增殖，侵襲和遷移。

　　為了調節Meis1的基因表達的主要分子機制，作者使用8-12WK級的男性轉基因小鼠和腎成纖維細胞建立了單方面的輸尿管障礙物（UUO）模型，并具有有條件的敲入（CKI）（CKI）。E轉錄調控數據庫（GTRD，http://gtrd.biouml.org/）在蛋白質酪氨酸磷酸酶受體J（PTPRJ）的啟動子區域中檢測到多個Meis1結合位點。PTPRJ是受體類型蛋白酪氨酸磷酸酶家族的成員，已與各種信號途徑有關，并以其抗增殖和抗腫瘤功能而聞名。ppPRJ降低了幾個候選底物，將幾個候選底物降低ptprj的去磷酸化等。多種途徑與血小板衍生的生長因子（PDGF）涉及纖維化-信號是中心介體。（PI3K）和Janus激酶等，驅動ECM的細胞增殖，遷移以及產生。這最終導致了多器官纖維化的發展，包括腎纖維化。PPPRJ能夠對PDGFRβ磷酸化的水平進行負調節。以及腎成纖維細胞，為了研究Meis1/ptprJ信號是否可以限制成纖維細胞的增殖和激活并改善腎纖維化，從而使CKD的進展降低了，作者證明了PTPRJ的藥理學纖維的效果。在本研究中，作者評估了人類腎活檢標本，并使用了多種CKD動物模型以及腎成纖維細胞，以研究Meis1/Ptprj信號是否可以抑制成纖維細胞的增殖和活化并改善腎臟纖維化，從而減緩CKD的進展。最后，作者通過證明Ptprj的藥理激活劑可以減輕腎臟纖維化來驗證結果。這些發現應為治療CKD患者的潛在新方法提供有價值的見解。

　　參考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309754